Herpesz és időskori elbutulás – van összefüggés?

A Merck & Co kísérleti vegyülete, az MK-677-es ibutamoren mesylate – az 1-es inzulinszerű növekedési faktor nagy hatású induktora (IGF-1) - egy, a Neurology című szaklapban publikált közlemény szerint a II. fázisú vizsgálat során nem enyhítette az Alzheimer-betegség tüneteit. A közleményt a Scrip ismerteti.

Az IGF-1-et abból kiindulva tesztelték, hogy az Alzheimer-betegség patológiás folyamatának hátterében a béta-amyloid agybeli felhalmozódása áll. Az Alzheimer-betegeknek a vérében is kevesebb van ebből az induktorból; egerekben azt tapasztalták, hogy a szérum-IGF-1 – kiürülést indukálva – módosítja a béta-amyloid agyi szintjét. Ebből vonták le a következtetést, hogy az IGF-1 stimulálásával lassíthatják a betegség progresszióját.

A tanulmány szerint az MK-677 képes volt jelentősen növelni az IGF-1 szérumbeli szintjét, ezzel azonban a betegség előrehaladásának semmiféle lassulása nem korrelált.

A publikáció szerzője, Dr. J. Sevigny a Scrippel közölte: „Mivel a klinikai Alzheimer fenotípusát sokféle folyamat alakítja, lehetséges, hogy az IGF-1-rendszer szelektív módosítása önmagában nem elegendő, hogy lassítsa a betegség progressziójának általános ütemét."

A Merck beszüntette az MK-677 esetleges Alzheimer-gyógyszerként való tesztelését, de lehetséges fibromyalgia-terápiaként továbbra is vizsgálja.

A kettős-vak, randomizált, placebóval kontrollált 12 hónapos vizsgálatba 563 olyan ötven évesnél idősebb beteget vontak be, akik megfeleltek egy valószínű Alzheimeres állapot kritériumainak, és enyhe vagy mérsékelten súlyos demenciában szenvedtek. (A globális Clinical Dementia Rating [CDR] skálán 1-es vagy kettes értéket kaptak, 14-26-os Mini Mental State Examination [MMSE] értékkel – vagy 3,5-nél magasabb CDR-sob*-ot és 14-24-es MMSE-t.
A betegeknek randomizáltan adtak MK-677-est vagy placebót, és megengedték nekik, hogy piaci forgalomban lévő koleszterináz-csökkentőket szedjenek – kivéve a tacrine-t (azaz a Shionogi Cognexét) vagy memantine-t (azaz a Forest Namendáját) –, ha ezek dózisát a kísérlet kezdete előtt legalább két hónappal beállították.
A klinikai kísérlet elsődleges célkitűzése változás megállapítása volt a betegbeszámolókra alapozott orvosi benyomások gondviselő tapasztalatokkal módosított értékelő skáláján (a CIBIC-plus skálán), 0-12 hónap alatt. A másodlagos célkitűzés változások regisztrálása volt az Alzheimer-betegség Értékelő Skála kognitív skáláján (ADAS-cog), a CDR-sob-skálán (sum of box = összesített érték), és az Alzheimer betegség hétköznapi kooperációs aktivitás-vizsgálat skáláján (ADAC-ADL). A célkitűzésekkel kapcsolatos méréseket három hónaponként végezték, kivéve a CDR-sob-ot, amelyet félévente regisztráltak.

A szérum-IGF-1-szinteket a második és a hatodik hét végén, illetve tizenkét hónap után vett vérmintákból állapították meg. Az MK-677-nek a vérplazma béta-amyloid szintjére gyakorolt hatásával kapcsolatos alvizsgálatot a kezdetkor, majd a második és hatodik héten, a beadás után végezték.

A betegek hetvenkét százalékát tizenkét hónapos követéses vizsgálatba is bevonták. A tizenkettedik hónap utánra időzített négy hatásvizsgálat egyike sem mutatott szignifikáns eredményt.

Megfigyeltek egy nem-szignifikáns tendenciát: az MK-677 előnyösen befolyásolta a CIBIC-plus-t, az ADAS-cog-ot, a CDR-sob-ot és az ADCS-ADK-t, de a terápiás hatás lényegesen csekélyebb volt, mint a vegyületnek az amerikai gyógyszerhatóság által jóváhagyott koleszterincsökkentőkkel együtt való alkalmazása esetén.

Az MK-677 a kiindulóponthoz képest 60,1%-kal növelte a szérum IGF-1 szintjeit a hatodik hétre, és 72,9 százalékkal a tizenkettedik hónap végére (p<0,001), ez azonban nem idézett elő klinikai hatást.

Ígértetes eredményre jutottak a manchesteri egyetem R. Itzhaki vezette kutatói: meglehetősen erős érvek szólnak szerintük amellett, hogy az Alzheimer-betegség aetiologiájában központi szerepet játszik a herpes simplex vírus [HSV1] – az esetek hatvan százalékában mindenesetre regisztrálták a jelenlétét.

A fejleményről a nagy tekintélyű brit Times szombaton számolt be.
A megállapítás különösen azért figyelemreméltó, mert a piacon már sok éve vannak jelen olcsó vírusellenes szerek, amelyek segíthetnek a vírus fékentartásában – ilyen például az aciclovir. (Aciclovir ill. orális Zovirax.) Némelyiküket a világ különböző országaiban vény nélkül is árusítják (Magyarországon az Aciclovir 400 tabletta vényköteles, viszont egy 25-ös csomag ára alig több, mint egy kiló kenyérének felel meg.)

Ha kísérletileg is bizonyítják a HSV1 szerepét, a vírusellenes szerek pedig hatékonynak bizonyulnak a vírus ellen az agyban, a kutatás előtt új perspektíva nyílik meg: az Alzheimer okozta progresszív károsodás megfékezése. Sok száz idős ember menekülhet meg kognitív képességeinek progresszív leépülésétől – írja a Times –, mely őket is, családjukat is elkeseríti. Megőrizvén mentális frissességüket, továbbra is önálló életet élhetnek.

„Az általunk végzett kutatások egyik izgalmas vetülete, hogy már viszonylag régen rendelkezünk olcsó és jól tolerálható gyógyszerekkel a HSV1 ellen" – nyilatkozta a Times-nak Itzhaki professzor. „Ha eredményeink helytállóak, jók az esélyeink, hogy rövid idő alatt nagyot léphessünk előre."

A manchesteri csapat e lehetőség ellenére is nehezen jut pénzhez kísérleteik következő fázisának finanszírozására. Eddig a hipotézist tesztelendő állatkísérletekhez kértek támogatást, pályázataik azonban nem jártak sikerrel. Itzhaki közölte a Times-szal: ha össze tudja szedni az állatkísérletek megkezdéséhez szükséges összeget, e tesztek valószínűleg körülbelül egy év leforgása alatt előzetes bizonyítékokkal szolgálnak majd arra nézvést, vajon valóban van-e igazi köze a HSV1-nek az Alzheimer-kórhoz. A következő szakban 3-5 éves klinikai vizsgálat keretében a vírusellenes szerekkel betegség korai fázisában szenvedő betegeket kezelnének.

Bár a HSV1 rendkívül gyakori – a legtöbb felnőtt szervezetében jelen van, és 20-40 százalékuknál időnként ajakherpeszt/sömört okoz, a kutatási eredményekből azonban nem következik, hogy mindenkinek, vagy sokaknak, akinek szokott ajakherpesze lenni, Alzheimer-kórja is lesz. Ha az oki összefüggés bebizonyosodik, csak a számos tényező egyikére derül fény – létezik ugyanis sok más faktor, köztük genetikaiak is.

A HSV1 lehetséges szerepe az alzheimeres állapot kialakulásában annak a béta-amyloid-fehérjénak a létrehozása, amely az agysejtekben felhalmozódik, s amelyet a betegség fő okának tartanak. Itzhaki és csoportja évek óta kutatja a témát, tavaly közleményt jelentettek meg, amelyben kimutatták, hogy laboratóriumi sejttenyészetekben a HSV1 képes elősegíteni proteinplakkok keletkezését Alzheimer-kóros betegek agysejtjeiben.

Legfrissebb, a Journal of Pathology-ban megjelent közleményükben azonban ennél lényegesen messzebbre jutnak: a cikk szerint egyértelmű bizonyítékot találtak az alzheimeres betegek agysejtjeiben található fehérje-lerakódás HSV1-fertőzöttségére.

A team bonyolult genetikai elemzőtechnikával – in situ polimerázlánc-reakcióval – mutatta ki a HSV1 DNS-ét a plakkokban, ami szerintük arra utal, hogy a vírusnak köze van ezekhez a képződményekhez, sőt, hogy előidézésükben jelentős szerepet játszik.

A HSV1, amely „unokatestvére" a genitális herpeszt okozó HSV2-nek, a környéki idegrendszerben lappang, és időnként aktivizálódva hordozói 40-60 százalékánál herpeszt okoz (ajkon, arcon, orrban, kötőhártyán). A manchesteri tudósok úgy vélik: amikor az emberek immunrendszere, korosodván, veszít képességéből, hogy visszatartsa a vírust, ez bejuthat az agyba is, ahol aztán közrejátszhatik a béta-amyloid-plakkok, ekképpen pedig az Alzheimer-kór kialakulásában.

Itzhaki szerint az immár az agyban szunnyadó fertőzést újra és újra aktiválják olyan tényezők, mint a stressz, az immun-szuppressziós beavatkozások és más fertőzések. A további vizsgálatok célja egyebekben az is volna, hogy kiderítsék, vajon a HSV1 látens vagy aktív szakaszaiban járul-e hozzá a plakk-képződéshez. Ha az aktív herpeszvírus a kórokozó, reagálnia kell az antivirálisokra, amelyekről tudjuk, hogy az agyban is kifejtik hatásukat – alkalmazzák ugyanis őket egy ritka és veszedelmes indikációban, herpes simplex encephalitis esetén.

Matthew Wozniak, a team egy másik tagja, akivel Itzhaki már korábban is jelentetett meg közös tudományos közleményt, a Times-nak így körvonalazta a lehetőségeket: „Az antivirálisok alkalmazása jelentős előnyökkel járhat más Alzheimer-terápiákhoz képest, megakadályozhatják HSV1 aktivitásának káros következményeit, más szóval a többi, a betegség létrejöttéért esetleg ugyancsak okolható káros folyamatoktól függetlenül szüntethetik meg a betegség egy fontos valószínű okát. A jelenlegi terápiák ezzel szemben" – így Wozniak – „legjobb esetben pusztán néhány tünetet szűntetnek meg".