Magyar felfedezés: megelőzhető nemkívánt gyógyszerkölcsönhatások

A 2017-ben Nobel-díjjal elismert krio-elektronmikroszkópia módszere várhatóan átírja a biokémiát, az immunológiát, a genetikát, szinte minden biomolekuláris tudományágat. Perczel András és kutatótársai ennek segítségével derítették fel egy fontos fehérje térszerkezetét. Felfedezésük egyes nemkívánt gyógyszerkölcsönhatások elkerülésében is segíthet.

Az ember genetikai kódjának ismeretében a tudomány ma már meglehetősen pontos képet alkotott arról, hogy milyen fehérjék fordulnak elő szervezetünkben. A DNS-ben található információ azonban csak a fehérje építőkockáinak, az aminosavaknak sorrendjét adja meg. Ahhoz, hogy megtudjuk, mire képes egy adott fehérje a valóságban – milyen molekulákkal lép kapcsolatba, milyen reakciókban vesz részt, – ki kell deríteni azt is, hogy ez a jellemzően több száz elemből álló aminosavlánc milyen térbeli alakzatot vesz fel.

Perczel András akadémikus és kutatótársai az ELKH-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoportban és az ELTE Szerkezeti Kémiai és Biológiai Laboratóriumban sejtjeink egyik fontos “minőségbiztosítójának” a szerkezetét próbálták felderíteni. Az AAP (acilaminoacil-peptidáz) nevű enzim amellett, hogy fontos szerepet játszik a sérült fehérjék lebontásában, veszélyessé teszi, hogy a betegek együtt szedjenek egy, a pszichés zavarok és epilepszia ellen használatos gyógyszert (valproát) és bizonyos antibiotikumokat. Az AAP szerkezetének és működésének ismerete így akár közvetlen segítséget jelenthet számos betegnek.

Az enzim térszerkezetének meghatározását azonban megnehezítette egy, a kutatók számra igencsak kellemetlen tulajdonsága: nem lehet jól kristályosítani. Márpedig a szerkezetmeghatározásának legelterjedtebb módszerét, a röntgendiffrakciót csak olyan molekulák esetében lehet használni, melyek e téren jól teljesítenek. Az egymás mellett “LEGO-kockákként”, kristályszerkezetbe rendeződő molekulák a röngendiffrakciós eljárás során egyfajta erősítőként működnek: minél nagyobb a kristály, annál pontosabb lehet a szerkezetmeghatározás.

“Meg kellett várnunk annak a technológiának a megjelenését, amelynek segítségével nem csupán a kristályosítható, hanem gyakorlatilag szinte minden nagyobb fehérje térszerkezete vizsgálhatóvá válik: ez pedig a krio-eletronmikroszkópia. E vizsgálati módszer kifejlesztői jogosan kaptak 2017-ben Nobel-díjat, hiszen az utóbbi évtizedben az eljárás felnőtt arra a szintre, hogy ma már ugyanolyan részletgazdag 3D képet kaphatunk vele a molekuláról, mint a röntgendiffrakció módszerével” – mondta a kutatást vezető Perczel András. Az AAP enzim fontossága mellett részben a krio-eletronmikroszkópia újszerűsége és forradalmi jelentősége indokolja azt, hogy a legújabb tanulmányainkat a címlapján mutatta be a Royal Society of Chemistry Chemical Science című rangos angol folyóirat.

A krio-elektronmikroszkópiában a fehérjemolekulák vizes oldatának egyetlen cseppjét fagyasztják le hirtelen és tartják igen alacsony hőmérsékleten, majd ezt az üvegszerűen átlátszó mintát “világítják át” fókuszált elektronnyalábokkal. Ebbe az oldatba a fehérjemolekula példányai a legkülönbözőbb irányokba fordulva fagynak bele, az elektronnyalábok pedig így a molekula különböző kétdimenziós vetületeit képezik le. Ezekből a vetületekből lehet végül, bonyolult számítási eljárással összerakni a fehérje térbeli modelljét.

A számításokat, amelyek egy-egy ilyen mérésnél 6-8 terabájt nyers adat feldolgozását jelentik, és az eredmények értelmezéséhez vezetnek a magyar kutatók saját maguk végezték. Viszont a méréseket más laboratóriumoktól, illetve maguktól a mikroszkópgyártó cégektől kellett kooperáció keretében kérniük. Ahogy Perczel András fogalmaz, ez az új technológia “néhány éven belül úgy elterjed majd szerte a világban, mint annak idején a személyi számítógépek: kezdetben úri huncutságnak tűntek az asztali komputerek, ám ma már minden róluk szól a tudomány berkein belül is. Hatalmas ugrás lesz tehát az egész Kárpát-medence számára az, ha a napokban támogatást nyert Pécsi Tudományegyetemen felépülő krio-EM Kompetencia Központ megkezdi működését, ezzel lehetővé téve már itthon is a hatékony adatgyűjtést, a krio-EM technika bevonását a hazai szerkezetkutatás művelésébe és oktatásába.”