A miokardiális infarktus akut ellátása az utóbbi
két évtizedben igen hatékonnyá vált.
A betegek a koronária õrzõbõl való távozás
után rizikó stratifikáción esnek át,
majd ennek eredményétõl függõen nem ritkán
PTCA, stent implantáció vagy CABG következik. A lehetõ
legteljesebb revaszkularizáció elérése után
a betegek rövid idõ után távoznak a kórházból.
Ez, a korai eredményeit tekintve igen hatékony, de a nem
kevésbé költséges kezelés azonban csak
akkor lehet sikeres, ha egyidejûleg megfelelõ, hosszú
távú szekunder prevenciós stratégiát
is alkalmazunk. A tapasztalat szerint azonban ez utóbbi kezeléssel
viszonylag keveset törõdnek és ma még sok beteg
nem részesül az optimális szekunder prevenciós
ellátásban. Ezt mutatja az európai ASPIRE vizsgálat
is ( 1 ), melyben olyan több, mint 2500 70
év alatti beteg állapotát mérték fel,
akik 6 hónappal korábban súlyos koronária szövõdményt
szenvedtek el. A felmérés lesújtó volt: a betegek
1/4-e továbbra is dohányzott (vagy visszaszokott a dohányzásra),
3/4-ük össz-koleszterin szintje 5,2 mmol/l felett volt, 75%-nak
súlyfeleslege és 25%-uknak kezeletlen hypertoniája
volt. Mindössze a betegek 30%-a szedett béta-blokkolót
és 75%-uk aszpirint. Bár a betegek felénél
kimutatható volt a koronária betegség családi
halmozódása - ennek ellenére nem végezték
el az érintett családtagok rizikóstátuszának
felmérését. Ezek az adatok azért is szomorúak,
mert a nagy multicentrikus randomizált szekunder prevenciós
klinikai tanulmányokból származó evidencia
adatok egyértelmûen igazolták, hogy a rizikófaktorok
kiküszöbölése és a megfelelõ gyógyszeres
kezelési stratégia jelentõsen javítja a betegek
rövid és hosszú távú prognózisát.
Rizikófaktorok kiküszöbölése,
életmód megváltoztatása
Diéta
Bár a lipid-csökkentõ
diéta szekunder prevenciós hasznát bizonyító
klinikai vizsgálat nem áll rendelkezésre, nem kétséges,
hogy a diétás lipid-csökkentés hasonlóan
jótékony hatású, mint a gyógyszeres.
Bíztatóak az omega-3-zsírsavakkal végzett tanulmányok.
Legalább heti kétszeri halfogyasztás akut miokardiális
infarktust követõen csökkenti a reinfarktust és
a halálozást ( 2 ). Egy indiai tanulmány
szerint a rostban, omega-3-zsírsavakban, antioxidánsokban
és vitaminokban gazdag diéta az egy éves kardiális
halálozást 42%-kal, az összmortalitást 45%-kal
csökkentette az alacsony zsírtartalmú diétát
fogyasztó kontroll csoporttal szemben ( 3
). Egy másik tanulmányban (Lyon Heart Study) a 2 éves
reinfarktus, koronária-és össz-mortalitás 70%-os
csökkenését írták le ( 4
). Ezen adatok megerõsítésére további
vizsgálatok szükségesek, azonban a fokozott hal, olajos
magvak, zöldségek és gyümölcsök fogyasztása
ma is ajánlott a poszt-infarktusos betegek számára.
Dohányzás
Dohányzással kapcsolatos
randomizált vizsgálat nem végezhetõ, de a megfigyelésen
alapuló vizsgálatok szerint a posztinfarktusos betegeknél
a halálozás felére csökkent a dohányzás
elhagyása után azokhoz képest, akik tovább
folytatták a dohányzást az infarktus után is
( 5 ). A rizikó csökkenés már
6 hónap múlva jelentkezik és 1-3 év után
a reinfarktus rizikója azonos a nem dohányzókéval
( 6 ).
Fizikai tréning
A fizikai tréningen alapuló
rehabilitációs programok jótékony hatásához
kétség nem fér, annak ellenére, hogy ezidáig
egyetlen randomizált vizsgálat sem mutatott szignifikáns
mortalitás vagy reinfarktus ráta csökkenést.
Három metaanalízis adatai azonban azt mutatják, hogy
a rehabilitációs tréning szívinfarktus után
20-25%-kal csökkenti a mortalitást ( 7
, 8 , 9 ). Az edzésprogram
során javul a betegek funkcionális teljesítõképessége,
közérzete és psychoszociális állapota.
Gyógyszeres szekunder
prevenció
Aszpirin
Az aszpirin a posztinfarktusos szekunder
prevenció egyik leghatékonyabb és legolcsóbb
gyógyszere. Az elsõ 24 órában alkalmazott aszpirin
jótékony hatását az ISIS-2 vizsgálat
igazolta, melyben az 5 hetes kardiovaszkuláris mortalitást
önmagában 23%-kal, trombolízissel kombinálva
42%-kal csökkentette az aszpirin a placebo csoporthoz képest
( 10 ).
A hosszú távú
aszpirin tanulmányok metaanalízise (Antiplatelet Trialists
Collaboration) közel 20.000 beteg adatai alapján szignifikáns
13%-os vaszkuláris mortalitás, 31%-os non-fatalis reinfarktus
és 42%-os non-fatalis stroke csökkenést talált
az aszpirinnel kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest ( 11
). A vizsgált tanulmányokban az aszpirin dózisa 75-1500
mg/nap volt. A kedvezõ hatás alacsonyabb dózisoknál
(75-325 mg/nap) is jelentkezett, ugyanakkor a mellékhatás
kevesebb volt. Mindezek alapján a jelenlegi ajánlás
szerint az aszpirin adását az infarktus akut szakában
javasolt elkezdeni és legalább 1-2 évig (valószínûleg
az élet végéig) folytatni a kezelést. Az ajánlott
dózis 75-325 mg/nap között van.
Az egyéb antiplatelet szerek,
mint pl. a dipiridamol vagy a szulfinpirazon aszpirinnél kezvezõbb
hatása ezidáig nem igazolódott, a ticlopidin szerepe
pedig a posztinfarktusos szekunder prevencióban még nem tisztázott.
Újabban a CAPRIE (Clopidogrel
vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) study-ban egy ticlopidin
analóggal a clopidogrellel hasonlították össze
az aszpirin hatását 19185 ischaemiás stroke-on, miokardiális
infarktuson átesett betegeken és igazolt perifériás
érbetegségben szenvedõkön ( 12
). A posztinfarktusos betegcsoportban (11 630 beteg) nem volt különbség
a két szer között a vaszkuláris eredetõ
halálozás és a reinfarktus szempontjából,
a perifériás érbeteg csoportban a clopidogrel hatásosabb
volt, mint az aszpirin. A clopidogrel alternatív kezelési
lehetõséget jelenthet azon posztinfarktusos betegeknek, akik
az aszpirint nem tolerálják. Az antiplatelet szerek új
típusával a glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonistákkal
jelenleg folynak a klinikai vizsgálatok.
Antikoaguláns kezelés
Az orális antikoaguláns
terápia szerepét a posztinfarktusos szekunder prevencióban
az elmúlt évtizedekben kiterjedten vizsgálták.
A korábbi (1960-as- 70-es években végzett) vizsgálatok
nem placebo kontrollos és nem randomizált vizsgálatok
voltak, így ezek kevéssé értékelhetõk.
Az elsõ megfelelõen tervezett vizsgálat a Sixty Plus
Reinfarction Study volt ( 13 ), melyben a 2 éves
összmortalitás a kumarin csoportban 43%-kal csökkent a
placebo csoporthoz képest, azonban a vérzéses szövõdmények
száma szignifikánsan magasabb volt a kezelt csoportban. Ezt
követte két nagy prospektív placebo-kontrollált
randomizált klinikai vizsgálat: a WARIS és az ASPECT
tanulmány. A norvég WARIS (Warfarin Reinfarction Study) tanulmányban
1214 beteg randomizáltan warfarint vagy placebot kapott, 27 nappal
kezdve a kezelést az infarktus akut szaka után ( 14
). Az átlagos 37 hónapos követés után
a kezelt csoportban az összmortalitás 24%-kal, a reinfarktus
ráta 34%-kal és a stroke elõfordulás 55%-kal
csökkent. A súlyos vérzések száma a warfarin
kezelés mellett az antikoaguláns aktivitás magas szintje
ellenére is (INR: 2,8-4,8) csak 0,6% volt. A holland ASPECT (Anticoagulants
in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis) tanulmányban
olyan posztinfarktusos betegek szerepeltek, akiknél a 6 héttel
a kórházi távozás után kezdett kumarin
kezelést hasonlították össze placeboval ( 15
). A reinfarktusok száma 53%-kal, a stroke elõfordulása
40%-kal, az összmortalitás mérsékelten (10%-kal)
csökkent a kumarin szedõk között a 3 éves
követés során. A kezelt csoportban 1,5%-os volt a súlyos
vérzések elõfordulása, míg a kontroll
csoportban 0,2% (INR: 2,8-4,8). Az aszpirint kumarinnal a GAMIS (The German-Austrian
Aspirin Trial) és az EPSIM (Enquete de Prevention Secondaire de
l’Infarctus de Myocarde) tanulmányokban hasonlították
össze ( 16 , 17
). Sem az össz-mortalitás, sem a reinfarktus ráta tekintetében
nem volt lényeges különbség a két szer között,
viszont a kumarin mellékhatásai gyakoribbak voltak.
Az eddigi antikoaguláns
tanulmányokban az orális kezelést hetekkel az infarktus
akut szaka után kezdték és az adatok nagy része
a pre-trombolitikus érában született. Nem tisztázott
a korai kezelés hatása sem és kevés adat áll
rendelkezésre a trombolízist követõ antitrombotikus
kezeléssel kapcsolatban is. Két tanulmányban (APRICOT,
AFTER)
az orális antikoaguláns kezelés nem mutatott egyértelmû
elõnyt az aszpirinnel szemben trombolízist követõen
( 18 , 19 ). Kis dózisú
aszpirin (160 mg/nap) hatását az alacsony antikoaguláns
aktivitású fix dózisú kumarin és kis
dózisú aszpirin (80 mg/nap) kombinációjával
a nemrég befejezett CARS tanulmány (Coumadin Aspirin Reinfarction
Study) vizsgálta ( 20 ). A kombinációs
kezelés és az aszpirin monoterápia hatékonysága
között nem észleltek különbséget. A kombinációs
terápia aszpirin vagy kumarin monoterápiával történõ
összehasonlítására posztinfarktusos betegeken
további vizsgálatok vannak folyamatban (APRICOT-2, ASPECT-2,
CHAMP, LOWASA).
Összefoglalva az
eddigi tanulmányok adatait,
jelenleg a posztinfarktusos betegek hosszú távú antitrombotikus
kezelésben szövõdménymentes infarktus esetén
az egyszerûséget, a hatásosságot, a kisebb vérzésveszélyt
és nem utolsósorban az alacsonyabb kezelési költséget
figyelembe véve az aszpirin kezelés látszik kedvezõbbnek.
Az ajánlások szerint (ACC, AHA) az oralis antikoaguláns
kezelés azoknál a posztinfarktusos betegeknél jön
szóba, akiknél fennáll a tromboembolia veszélye.
Ide sorolhatók a következõ állapotok: nagy anterior
Q-infarktus, súlyos bal kamrai diszfunkció (EF<35%), szívelégtelenség,
bal kamrai trombus. Ezen rizikófaktorok fennállása
esetén az antikoaguláns kezelést legalább 3
hónapig folytatni kell az infarktust követõen. Ekkor
az echocardiográfiás vizsgálat eredményétõl
függõen döntünk a további kezelésrõl.
Ha a szisztémás embolizáció rizikója
csökkent, akkor az antikoaguláns kezelés abbahagyása
után elkezdhetõ az aszpirin kezelés ( 21
). Aszpirin kontraindikáció, az anamnézisben szereplõ
elõzetes embolizáció, valamint pitvarfibrilláció
esetén tartós antikoaguláns kezelés javasolt
(INR 2-3).
Béta-blokkoló kezelés
Számos tanulmány és
metaanalízis bizonyította a béta-blokkolók
kedvezõ hatását a posztinfarktusos betegek szekunder
prevenciójában. Jó hatásukat számos
elõnyös tulajdonságukkal magyarázhatjuk: csökkentik
a szívizom oxigén fogyasztását a szívfrekvencia,
a vérnyomás, a kamrai kontraktilitás és a kamrai
falfeszülés csökkentése révén, gátolják
a katekolaminok kóros hatásait (direkt toxikus és
indirekt hatások), megemelik a kamrafibrillációs küszöböt
és kedvezõen befolyásolják a szívizom
vérellátásának eloszlását. Mindezek
eredményeként csökken az infarktus kiterjedése
és a szívruptúra kockázata. A béta-blokkoló
tanulmányok két csoportra oszthatók attól függõen,
hogy a kezelést mikor kezdték. A korai béta-blokkoló
tanulmányokban a kezelést az infarktus akut szakában
intravénásan indították, majd per os folytatták,
míg a késõi, hosszú távú tanulmányokban
a béta-blokkoló adását az akut szak lezajlása
utáni 5-28. napon kezdték és hosszú távon
folytatták.
Korai béta-blokkoló
kezelés
A több, mint 27.000 beteget
magába foglaló 27 tanulmány metaanalizise alapján
az infarktus korai szakában adott béta-blokkoló az
összmortalitást az elsõ héten 13%-kal, a korai
nem fatális reinfarktust 19%-kal csökkenti ( 22
). A legnagyobb betegszámot magába foglaló vizsgálat
az ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) volt, amelyben
16.027 beteg vett részt ( 23 ). A betegek
a mellkasi fájdalom jelentkezését követõ
12 órán belül i.v. atenololt (5-10 mg) kaptak, majd
a kezelést 7 napon át folytatták 100 mg p.o. napi
dózisban. A vaszkuláris halálozás az atenolol
csoportban 15%-kal csökkent a kontroll csoporthoz képest a
7 napos kezelés során. A MIAMI (Metoprolol in Acute Myocardial
Infarction) tanulmányban 5778 beteg vett részt és
a metoprolol kezelést (15 mg i.v.) az akut tünetek jelentkezését
követõ 24 órán belül kezdték, majd
15 napig folytatták (200 mg/nap p.o.). A 15 napos mortalitás
nem szignifikáns 13%-os csökkenést mutatott, azonban
a magas rizikójú csoportban a csökkenés 29%-os
volt a metoprolollal kezeltek között ( 24
). A TIMI-2B (Thrombolysis in Myocardial Infarction) vizsgálatban
a trombolízis mellé adott korai (a tünetek jelentkezése
után 2 órán belül) és a késõi
(a 6. napon kezdett) metoprolol hatását hasonlították
össze 1434 beteg bevonásával. A mortalitás a
két csoportban nem különbözött, azonban a reinfarktus
és a visszatérõ mellkasi fájdalom kevesebb
volt 6 nap elteltével annál a csoportnál, amely a
trombolízis mellett azonnali béta-blokkoló kezelésben
részesült ( 25 ).
Hosszú távú
béta-blokkoló kezelés
Ezekben a tanulmányokban
a kezelést az infarktus akut szakát követõ 5-28.
napon kezdték, majd 1-6 éven át folytatták.
Számos placebo kontrollos tanulmányt végeztek, azonban
ezek még a trombolitikus kezelés széles körû
elterjedése elõtt történtek. Több, mint
35.000 beteg adatai alapján az akut szak után kezdett és
hosszú távon folytatott béta-blokkoló kezelés
a késõ összmortalitást és a reinfarktust
20-25%-kal csökkenti ( 22 ). A legtöbb
tapasztalatot a timomollal, a propranolollal és a metoprolollal
szerezték. A Norvegian Timolol Trial (NTT) volt az elsõ
tanulmány (1981), amely meggyõzõen bizonyította
a hosszú távú béta-blokkoló kedvezõ
hatását. A mortalitás 39%-kal, a reinfarktus 28%-kal
csökkent az átlagos 17 hónapos követés után
( 26 ). A timolol jótékony hatása
független volt a kortól és ugyanolyan mértékû
volt az alacsony és magas kockázatú csoportban is,
bár az abszolút haszon a magas kockázatú csoportban
nagyobbnak bizonyult. A mortalitásra gyakorolt kedvezõ hatást
még 6 év múlva is észlelték, azon betegeknél,
akik a timololt folyamatosan szedték ( 27
), ami jelezheti azt, hogy az infarktus utáni béta-blokád
véglegesen megváltoztatja a prognózist, de azt is,
hogy a hosszú távú béta-blokkoló kezelés
folyamatosan kedvezõ hatással jár. A BHAT (Beta-Blocker
Heart Attack Trial) tanulmányban 3837 beteg vett részt és
az átlagosan 2 éven át adott propranolol az összmortalitást
26%-kal csökkentette a placebo-csoporthoz képest, nagyrészt
a hirtelen halálesetek számának csökkentése
révén ( 28 ). Az alcsoport analízis
azt mutatta, hogy a béta-blokkoló kezelés legnagyobb
haszna a magas rizikójú csoportban jelentkezett (nagy anterior
AMI, rosszabb bal kamra funkció). A leghosszabb követési
idejû (36 hónap) tanulmány a 301 beteget felölelõ
Stockholm Metoprolol Trial (SMT) volt, melyben a metoprolollal kezelt csoportban
az összmortalitás 23%-kal, a hirtelen halál 59%-kal,
a nem fatális reinfarktus 45%-kal csökkent a placebo csoporthoz
képest ( 20 ). A kezelés kedvezõ
hatásai az idõ múlásával fokozódtak,
ugyanakkor a kis kiterjedésû infarktust elszenvedett betegek
jó prognózisát a kezelés sem tudta lényegesen
javítani, míg az idõsebb, nagy infarktussal kezelt
betegek prognózisa lényegesen javult.
Összefoglalva megállapítható,
hogy a posztinfarktusos szekunder prevenciós kezelési stratégia
egyik alapgyógyszere a béta-blokkoló. A jelenlegi
ajánlások szerint minden betegnek javasolt infarktus után,
ha az adásnak nincs kontraindikációja (súlyosabb
keringési elégtelenség, bradycardia, vezetési
zavar, asthma bronchiale). Becslések szerint a betegek kb. 1/4-énél
kontraindikált a béta-blokkoló kezelés. Vannak
akik az alacsony rizikójú, jó prognózisú
betegeknek hosszú távon nem ajánlják a béta-blokkolókat,
mivel a tanulmányokban az igazán pozitív eredmények
a magas rizikójú betegekkel (60 év felettiek, csökkent
balkamra funkció, aritmiák, hypertonia, diabetes elõfordulása)
születtek.
A béta-blokkoló kezelés
kapcsán további felmerülõ kérdés,
hogy melyik szert válasszuk és mennyi ideig adjuk. Az egyértelmûen
jó eredményt adó korábbi tanulmányok
legtöbbjében propranololt, timololt és metoprololt használtak,
melyek ISA tulajdonság nélküli, lipofil béta-blokkolók
(az elsõ két szer non-szelektív, a metoprolol béta-1-szelektív).
Ugyanakkor egy újabb tanulmányban (APSI
- Acebutolol et Prevention Secondaire de l’Infarktus) a hidrofil tulajdonságú,
parciális agonista hatással rendelkezõ szelektív
béta-1-blokkoló acebutolollal a magas rizikójú
posztinfarktusos betegek eddigi legmagasabb össz- és kardiovaszkuláris
mortalitás csökkenését sikerült elérni
(48% és 58%)( 30 ). Más - ISA tulajdonságú
béta-blokkolókat alkalmazó tanulmányokban viszont
ezek a szerek nem bizonyultak hatásosnak, sõt néhány
szempontból még károsak is voltak ( 31,
32
). Úgy tûnik, hogy a szekunder prevencióban a béta-blokkolók
elõnyös hatásai az egész gyógyszercsoportra
jellemzõek, azonban jelenleg mégis a béta-1-szelektív,
agonista hatással nem rendelkezõ szereket részesítjük
elõnyben. A kezelést az infarktus elsõ 24 órájában
javasolt elkezdeni és legalább 2-3 évig, vagy ha a
beteg jól tolerálja akár élete végéig
folytatni ( 33 ). Kevésbé tisztázott
a béta-blokkolók szerepe a non-Q infarktussok kezelésében,
de ellenjavallat hiányában valószínûleg
minden esetben alkalmazhatók ( 33 ). Annak
ellenére, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok
szerint a béta-blokkoló kezelés elõnyei a posztinfarktusos
betegeknél egyértelmûek, az európai ASPIRE
vizsgálat szerint a betegeknek csak 30%-a, míg egy amerikai
felmérés szerint csak 36-42%-a szed béta-blokkolót
infarktus után ( 1, 34
).
ACE-gátló kezelés
A miokardiális infarktus
akut szakában a renin-angiotenzin rendszer aktivitása fokozott
és ez számos káros következménnyel jár:
növekszik a perifériás rezisztencia, a szívfrekvencia,
csökken a koronária perfúzió, megváltozik
az endogén fibrinolitikus aktivitás ( 35
, 36 ). Mindezen változások tovább
fokozzák a miokardium ischaemiáját. Az infarktus kialakulását
követõen röviddel mind a sérült, mind az épen
maradt miokardium szerkezete megváltozik, átrendezõdik
(remodelling), alkalmazkodva a módosult hemodinamikai és
vérellátási körülményekhez. Ha ez
a folyamat kóros mértéket ölt, akkor a balkamra
progresszív dilat
