V. Debreceni Kardiológiai Napok 2000. március 2 - 4. Debrecen  — DOTE

Nitrát kezelés: az endogén NO szupplementációja iszkémiás szívbetegségben

Dr. Szilvássy Zoltán (Debrecen)

1. Bevezetés

A szerves nitrát vegyületeket több, mint egy évszázada széles körben alkalmazzák a koszorúér betegségek terápiájában. A szerek legfontosabb kardiovaszkuláris indikációs területe a stabil angina, de gyakran alkalmazzák kongesztív szívelégtelenség, valamint instabil angina ill. szívizom infarktus kezelésére, valamint egyes elhúzódó hatású nitrát származékok alkalmazása egyre inkább indokoltnak tűnik fokozott pulsus hullám reflektancián alapuló szisztolés hipertenzió kezelésére is (Stokes és mtsai, 1999). Az utóbbi években számos nem kardiovaszkuláris megbetegedés farmakoterápiájában is egyre növekvő szerephez jutnak a nitroglicerin és származékai, mint pl. gastrointesztinalis motilitászavarok, potenciazavarok, a glaucoma egyes esetei. A nitrát terápia azonban egyedülálló hatékonysága ellenére számos buktatóval jár. Ezek közül gyakorlati jelentősége miatt kiemelendő a nitrát tolerancia és a nitroglicerin "rebound" (Parker és mtsai, 1998). A jelen összefoglaló fő célkitűzése a nitrát terápia klinikai alkalmazhatóságának elvi újraértékelése az utóbbi években felhalmozódott experimentális és klinikai adatok tükrében.

2. A nitrátok (nirovasodilatátorok) hatásmechanizmusa

Valamennyi gyógyszerként használt organikus nitrátvegyület gyógyszer előanyag, azaz biokonverzió szükséges ahhoz, hogy gyógyszerhatást fejtsenek ki. A biokonverzió a nitrátvegyület denitrációját jelenti, melynek során nitrogén monoxid (NO) szabadul fel. A biológiai hatást a felszabadult NO hozza létre. A nitrátvegyületek egyes tagjai között alapvető külonbség van annak alapján, hogy az egyes anyagokból a farmakológiailag aktív princípium, a NO emzimatikus reakció során (enzimatikus NO donorok), vagy pedig anélkül "spontán" szabadul-e fel. Enzimatikus NO donorok a nitroglicerin és származékai (gliceril/izoszorbid dinitrát, mononitrát), nem emzimatikus a nitroprosszid-Na, ill. a morphonylo-syndonimide (SIN-1). A NO a sejtmembránon átjut és aktiválja a citoplazmában oldott állapotban lévő guanilát cikláz enzimet. Ez az enzim guanozin tűfoszfátból (GTP) ciklikus guanozin monofoszfátot (cGMP) állít elő, amely a cGMP protein kroáz enzimek aktiválásán keresztül a simaizom szabad Ca++ koncentrációját csökkenti, ami relaxációt okoz (Axelsson és mtsai, 1979). Általánosan elfogadott, hogy a különböző nitrát vegyületek terápiás (antianginás és hemodinamikai) hatásaiért elsősorban az említett mechanizmus révén kifejlődő vasodilatáció felelős. A nitrátok okozta vasodilatáció elsősorban a kapacitív vénákon és a konduktancia artériákon fejlődik ki. A vénatágulat következtében csökken a szív előterhelése (preload) és a kamratérfogat, ennek eredményeként csökken a szívizom oxigénigénye és javul a vérellátási zavarok szempontjából leginkább sebezhető szubendokardiális régió keringése. A konduktancia erek tágulata révén pedig a szív utóterhelése (afterload) csökken, amely tovább csökkenti szív oxigénigényét. Az enzimatikus NO donorok coronaria keringésre gyakorolt hatása semmilyen más farmakológiai hatáshoz sem hasonlít; a sztenotikus szegmentumokat is magába foglaló epicardialis coronaria tágulat mellett a collateralis keringés javítása útján javul az ischaemiás terület vérellátása. A 100 m M-nél kisebb coronaria erekben (precapilláris arteriolák) a terápiásan alkalmazott dózisok mellett az enzimatikus NO donorokból nem képződik számottevő mennyiségű NO, a nagyobb átmérőjű koszorús erekben azonban igen, tehát, a nitrátvegyületek többsége a coronaria resistentia erekre nem hat. Ennek az egyedülálló hatásnak köszönhető, hogy a nitrátok anti-ischaemiás szerként történő alkalmazásakor minimálisra csökken a gyógyszer okozta "coronary steal" esélye, i. e. a coronaria resistentia erek dilatációja miatt a csökkent vérellátású területről vér áramoljék az ép vérellátású terület felé. A nem enzimatikus NO donorokra ez a diszkriminatív coronaria hatás nem jellemző, ennek következtében az ischaemiás szívbetegség (ISZB) terápiájában nem várható tőlük a nitroglicerin és származékainál tapasztalt széleskörű klinikai eredmény. A nitrátok terápiás hatása ezért dominálóan egy sajátságos érhatás kombináció alapján kifejlődő anti-ischaemiás effektust jelent. A hatás következtében a coronaria betegség alapján felborult szívizom oxigen kínálat/igény egyensúly helyreáll. A nitrátvegyületeket éppen legjellemzőbb farmakológiai hatásuk, a vasodilatatio alapján nevezik nitrovasodilatátoroknak. A vasculáris hatásokra épülő anti-ischaemiás (klinikailag antianginás) hatás azonban egyéb komponenseket is tartalmaz. Ismert, hogy az endogén NO gátolja a thrombocyták aggregációját, részben a vérlemezkék cGMP rendszerén keresztül, részben azáltal, hogy fokozza az endothel sejtek prostacyclin produkcióját. Nitrogén monoxid hatásra csökken a Ca⁺⁺ szívizomrostokba történő beáramlása is, amely myocardiális támadásponttal is mérsékli a szívizom oxigénigényét. A NO gátolja a catecholaminok felszabadulását, tehát az oxigénigény csökkentése nagy valószínűségel neuronális komponeseket is tartalmaz. Annak alapján, hogy a nitrátvegyületek NO donorok, ezek a hatások valószínűleg hozzájárulnak a vegyületek antianginás hatásához, de erre vonatkozóan jelenleg csak állatkísérletes adatok állnak rendelkezésre (Ferdinandy és mtsai, 1995, 1997; Szilvássy és mtsai., 1994, 1997; Csont és mtsai, 1999).

A fenti meggondolások alapján a az ISZB kezelésében lényegében három organikus nitrátvegyület alkalmazására kerül sor: nitroglicerin, izoszorbid dinitrát és izoszorbid mononitrát. Kevésbé elterjedt, de a világ bizonyos részein használatos még a pentaerythritol tetranitrat és az erythrityl tetranitrat. Az egyes vegyületek közötti különbség gyakorlati szempontból elsősorban kinetikai.

3. Nitrovasodilatátorok a stabil angina pectoris kezelésében

3.1. Anginás epizódok kezelése

Akut anginás roham kezelésére általában nitroglicerint alkalmaznak. A legelterjedtebb kezelési mód a sublingualis tabletta, vagy spray. Ilyen célra a spray alkalmazása jóval előnyösebb, mivel a tabletta levegővel való érintkezés során meglehetősen kiszámíthatatlan módon veszít hatóanyagtartalmából, ezért a tablettákat legalább háromhavonta cserélni kell, míg a spray egy évig biztosan használható. Izoszorbid dinitrát szintén használatos akut anginás epizódok kezelésére, azonban erre a célra a gyorsabb hatásbeállás miatt a nitroglicerin alkalmasabb. Mononitrátokat akut roham kezelésére nem használnak.

3.2. Angina prevenció nitrátokkal

Sublingualis nitroglicerin tabletta: A sublingualis nitroglicerint profilaktikus céllal főleg olyan esetekben alkalmazták, amikor a beteg tapasztalatai alapján tudta, hogy milyen fizikai aktivitás provokál anginás rohamot. Kettő-öt perccel a kérdéses fizikai aktivitás előtt alkalmazva a sublingualis tabletta roham prevencióra is alkalmas lehet, azonban a mai felfogás szerint az ilyen esetekben is alkalmasabb az elhúzódó hatású készítmények rendelése (lsd. később).

Orális nitroglicerin: Az orális nitroglicerin készítmények alkalmazásának elve, hogy a májmetabolizmus kapacitását telítő dózisok, ill. a metabolitok szisztémás vasculáris hatásai révén tartós antianginás hatás érhető el 8-12 óránként alkalmazott adagok mellett (Winsor és Berger 1975). Kétségelem hogy a reggeli orális dózisok után mintegy 4 órára javul a fizikai teljesítmény és nő a fizikai terhelésre fellépő angina küszöb, azonban nincs adat arra nézve, hogy a terápiás intervallum során ez a jótékony hatás folyamatosan fennáll-e. Az orális nitroglicerinnel végzett angina profilaxis ezért a vezető kardiológiai iskolák által jelenleg nem ajánlott (Parker, 1998).

Transdermális nitroglicerin: A nitroglicerin kenőcsben történő egyszeri alkalmazása bizonyítottan antianginás hatású (Kala és mtsai, 1983). A kenőcsben adagolt nitroglicerin hosszantartó angina prevenciós hatásáról azonban alig van adat.

A transdermális nitroglicerin tapaszok alkalmazása közel két évtizede folyik. Eredetileg azért fejlesztették ki ezt az adagolási formát, hogy 24 órás, folyamatos nitroglicerin hatást biztosítsanak angina prevenciós céllal. Kiderült azonban, hogy már az első 24 órás nitroglicerin expozíció alatt jelentős hemodinamikai tolerancia alakult ki az antianginás hatás jelentős csökkenésével, melyet további nitroglicerin dózisemeléssel sem lehetett áttörni (Cowan és mtsai, 1987). Ennek alapján a transdermális nitroglicerin megszakítás nélküli alkalmazása súlyos hiba. Ha a nitroglicerin tapaszt úgy használja a beteg, hogy nappali "tapasz fel" és éjszakai "tapaszmentes" periódusok váltakoznak, ez a tolerancia kivédésére mindenképpen megfelelő. Ez a fajta adagolásmód első megközelítésben logikusnak látszik, hiszen az anginás rohamot a nappal végzett fizikai tevékenység provokálja, éjszaka pedig a beteg nyugalomban van, tehát az anginás rohamok fellépte nem valószínű, azaz nitroglicerin adagolására sincs szükség. Freedman és mtsai, valamint Parker és mtsai (1995) kontrollált, prospektív klinikai vizsgálatokkal tisztázták, hogy a intermittáló transdermális nitroglicerin kezelés "tapaszmentes" időszakaiban nőtt a tünetmentes szívizom ischaemiás periódusok száma, ill. csökkent az angina küszöb. Ezek a megállapítások összhangban vannak azzal az évszázados megfigyeléssel, hogy intermittáló nitrát expozíció nitrátmentes időszakában a szívizom különösen vulnerábilis ischaemiás epizódokkal szemben (Waters és mtsai, 1989). A nitrátmentes időszakokban fellépő csökkent ischaemiás tolerancia mechanismusa többkomponensű. Egyrészt, a tapasz levetelét követő gyors plazmaszint esés a hirtelen nitrát hatás gyors csökkenését eredményezi. Megszűnik a NO catecholamin felszabadulást gátló hatása, aminek következtében emelkedik a vérnyomás, a szívizom oxigénigénye nő, és fokozódik az arrhythmia hajlam. Másrészt, a megelőző tartós exogén NO hatás miatt az endogén NO képződés valószínűleg visszaszorul, és nitroglicerin plazmaszint esést követően a szervezet exogén és endogén NO hiány állapotába kerül (Szilvássy és mtsai, 1994, Ferdinandy és mtsai, 1995, Szilvássy és mtsai, 1997, Ferdinandy és mtsai, 1998). Mindezek alapján néhány speciális eset kivételével angina profilaxis céljára a transdermális nitroglicerin általában nem javasolt (Európai Kardiológus Társaság Kongresszusa, Amsterdam, 1995).

Szublinguális izoszorbid dinitrát: A sublingualis izoszorbid dinitrát a nitroglicerinhez hasonlóan elvileg használható angina profilaxisra is (Goldstein és mtsai, 1971). Egy dózis profilaktikus időtartama kb. 1 óra. Az elhúzódó hatású orális készítmények korszakában azonban ez a megoldás háttérbe szorult.

Standard izoszorbid dinitrát p.os.:A standard izoszorbid dinitrát készítmények rövid ideig kiváló antianginás hatást nyújtanak (Thadani és mtsai, 1980). Hosszú ideig alkalmazva a standard izoszorbid dinitrát készítmények 4-6 óránkénti adagolás mellett (a nappali időszakban) kielégítő plazmakoncentrációt adnak, de mind a hemodinamikai, mind az antianginás hatáshoz már részleges tolerancia alakul ki (Thadani és mtsai, 1982) .

Elhúzódó hatású p.os. izoszorbid dinitrát: Az elhúzódó hatású izoszorbid dinitrát készítmények felszívódása a standard formulációkhoz viszonyítva lassúbb, de egyszeri adagolásuktól mintegy 12 órás terápiás plazmakoncentráció várható. Amennyiben 12 óránként adagoljuk, ez biztosan tolerancia kialakulásához vezet (Silber és mtsai, 1987). Ezeknél a készítményeknék tartós angina profilaxisra az excentrikus adagolásmód javasolt, i.e. a két dózis beadása között kevesebb, mint 12 óra telik el. Sajnos, jelenleg nem áll rendelkezésre olyan kontrollált klinikai vizsgálat, mely az elhúzódó hatású izoszorbid dinitrát készítmények tartós profilaktikus hatását bizonyítaná.

Izoszorbid mononitrát. Standard készítmény. Standard izoszorbid mononitrát készítmények alkalmasnak bizonyultak arra, hogy excentrikus adagolásmód mellett 12 órás antianginás hatást biztosítsanak a nappali 12 órás időszakra. Hét órás különbséggel alkalmazott 20-40 mg-os dózisok mellett nem észleltek tolerancia jelenséget. Mivel az éjszakai periódusban nincs megbízható antianginás hatás, ill. ha a dózisok közötti intervallum 12 órára nő, tolerancia alakul ki, a standard készítmény prophylaktikus hatása nem megbízható (Parker, 1993).

Elhúzódó hatású izoszorbid mononitrát: Ezen készítények kifeljesztésére azért került sor, hogy napi egyszeri adagolás mellett a nappali időszakra megbízható terápiás plazmakoncentráció legyen elérhető, valamint alacsony plazmakoncentráció az éjszaka folyamán is megmaradjon. Így elhúzódó antianginás hatás alakul ki a rohamok fellépése szempontjából kritikus nappali időszakban, ugyanakkor az éjszaka folyamán lassan csökkenő plazmakoncentráció mellett sincsenek “nitrátmentes” időszakok, ami kiküszöböli mind a tolerancia, mind a nitrát “rebound” jelenségét. Úgy tűnik, a modern elhúzódó hatású mononitrát termékekkel ez a farmakoterápiás cél megvalósult, melyet multicentrikus klinikai vizsgálat is bizonyít (Chrysant és mtsai, 1993).

3.2.1. Elsődleges preventív antianginás terápia

A nitrátok a stabil angina elsődleges gyógyszerei. Mellékhatás spektrumuk (fejfájás, orthostaticus hypotensio ill. syncope, émelygés) viszonylag szűk, ezért a bevezető antianginás terápia kitűnő eszközei, elsősorban azokban az esetekben, amikor maga az anginás roham is jól reagál szublinguális nitroglicerinre. A Prinzmetal angina is jól reagál nitrátokra; az elhúzódó hatású nitrátkészítmények gátolják az intermittáló coronaria constrictiot. Különösen érdemes az antianginás prevenciót nitrátokkal kezdeni egyidejű bal kamrai dysfunctio és/vagy mitrális insufficientia esetén, mert ezek a vegyületek hemodinamikai hatásaiknál fogva mérséklik a bal kamrai töltőnyomást és a regurgitációt. Abban az esetben azonban, ha hypertensio és/vagy myocardium infarctus is van, elsődleges szerként nem nitrátokat érdemes választani, mivel nem általános antihypertenzív szerek, ill. myocardium infarctus után másodlagos prevencióra önmagukban nem alkalmasak (Parker, 1998). Amennyiben a stabil angina fokozott pulzushullám reflectancián alapuló szisztolés hipertenzióval társul, elhúzódó hatású mononitrát származézkok alkalmazása egyre inkább indokoltnak tűnik (Stokes és mtsai, 1999).

4. Nitrát tolerancia

4.1. A nitrát tolerancia mechanizmusai

A nitrovasodilatátorok preventív terápiás alkalmazása szempontjából a legjelentősebb korlát a tolerancia kifejlődése. Definíció szerint a nitrát tolerancia azt jelenti, hogy a hosszantartó kezelés során a hemodinamikai, valamint az antianginás nitrát hatás csökken. A klinikai gyógyszer toleranciák leggyakoribb oka, hogy - legtöbbször enzim indukció miatt- a gyógyszer metabolizmusa hosszantartó kezelés során felgyorsul. Először nitrát toleranciában is erre gondoltak, azonban a tolerancia kifejlődésének különböző stádiumaiban az egyes nitrovasodilatátorok plazmakoncentrációi megegyeztek a terápia kezdetén tapasztalt, a teljes hemodinamikai és antianginás hatás mellett mért plazmakoncentrációkkal (Thadani és mtsai, 1980). Később megpróbáltak egyenlőséget tenni a vaszkuláris és az antianginás nitrát tolerancia közé, legfőképpen annak alapján, hogy az in vitro kialakított nitrát tolerancia valóban a vasculáris hatásokhoz kialakított toleranciát jelent. Klinikailag azonban nitrát tolerancia állapotában, amikor a betegek fizikai terhelhetősége erősen beszűkült, a nitrát megvonása után a fizikai teljesítmény drámaian tovább romlik (Parker és mtsai, 1995), ami arra utal, hogy kialakult tolerancia mellett is van számottevő anti-ischaemiás hatás.

Számos hipotézis van a nitrát tolerancia mechanizmusát illetően, azonban egyik sem tekinthető bizonyítottnak. A legrégebbi, és régi tankönyvekbe is bekerült feltevés szerint a nitrátok tartós alkalmazás során azért vesztenek hatékonyságukból, mert a biotransformációjukhoz szükséges sulfhydryl (-SH) csoportok a terápia kapcsán egyre kevésbé állnak rendelkezésre az -SH csoportok depletioja miatt (Needleman és Johnson, 1973). Az SH csoportok depletioja miatt a nitrát redukció deficitessé válik, így egyre kevesebb NO keletkeznék nitrátokból hosszantartó adagolás kapcsán. A teória elsősorban in vitro vaszkuláris toleranciával kapcsolatos, meglehetősen bizonytalan experimentális adatokon nyugszik, mely teória ma már legfeljebb történeti jelentőségű. Sulfhydryl csoport túlkínálat ui. in vitro sem függeszti fel a nitrát toleranciát (Gruetter és mtsai, 1986; Abdollah és mtsai 1987), másrészt nitrát tolerancia kapcsán in vivo bizonyítottan nem változik a nitroglicerinből történő NO képzés (Laursen és mtsai, 1996). A teória végsősoron egy félreértelmezett jelenségre támaszkodott; nitrát tolerancia állapotában -SH donor jelenlétében a nitroglicerin vasodilatator hatása valamelyest visszatérni látszott (Packer és mtsai, 1987; May és mtsai, 1987). Már korábban ismert volt azonban, hogy -SH donor egyidejű alkalmazásával a nitrátok vasodilatator hatása erősödik (Horowitz és mtsai, 1983; Winniford és mtsai, 1986). Mai álláspont szerint a sulfhydryl depletios hipotézis nem más, mint a nitrátok és sulfhydryl csoportot tartalmazó szerek közötti potencírozó szinergizmus félreinterpretálása (Parker és mtsai, 1998) .

A neurohormonális teória szerint a nitrátok adagolásakor számos vasoconstriktor ellenregulációs mechanizmus aktiválódik, mely catecholaminok, renin, endothelin és más vasoaktív neurotranszmitter és hormon felszabadulásán alapszik (Parker és mtsai, 1991). Ugyanez a munkacsoport és mások később legalább annyi adatot sorakoztattak fel a neurohumorális teória mellett, mint ellene (Katz és mtsai, 1991; Parker és Parker, 1993)

Plazmatérfogat expanziós elképzelés: nitrát adás kapcsán fellép bizonyos plazmatárfogat növekedés, és az elképzelés szerint egy idő után ez a szív előterhelés csökkentésére irányuló kedvező vasculáris hatásokat ellensúlyozná. Ezt a teóriát megdönteni látszik, hogy a nitrát tolerancia nem gátolható diuretikumokkal.

Szabadgyök hipotézis. A nitrát tolerancia szabadgyök hipotézise szerint hosszantartó nitrát terápia mellett fokozódó oxigén szabadgyök képződés a nitrátokból képződő NO-t semlegesíti, ill. peroxynitritté alakítja, ezért a nitrát hatás csökken. Antioxidánsokkal mind állatkísérletekben, mint pedig klinikailag előnyösen lehet a nitrát toleranciát befolyásolni, azonban a teória megalapozottságát nagymértékben kérdésessé teszi, hogy nitrát tolerancia állapotában az NO képződés nem csökken (Laursen és mtsai, 1996).

Megváltozott ciklikus GMP metabolizmus: Axelsson és mtsai vetették fel először, hogy nitrát toleranciában az NO hatás jelátviteli rendszerében hiba van, miszerint megváltozott cGMP metabolizmus lenne a nitrát tolerancia alapja. Állatkísérletes adatok egész sora szól emellett a teória mellett, klinikailag azonban hiányoznak a teória bizonyítékai.

4.2. A nitrát tolerancia és az endogén cardioprotektív mechanizmusok

Farmakológiai értelemben a tolerancia azt jelenti, hogy valamely gyógyszer hosszantartó adagolása kapcsán a kezdetben hatékony adagolásmód mellett az alkalmazott gyógyszer terápiás hatékonysága elvész, a kívánt farmakológiai effektus kiváltásához a dózis emelése szükséges. A tolerancia jelensége klinikailag jól ismert maior analgeticumok, indirekt sympathomimeticumok, hashajtók esetében. A nitrát tolerancia azonban több szempontból alapvetően különbözik a hagyományos értelemben vett gyógyszertoleranciától. Farmakológiailag lényeges különbség, hogy a hemodinamikai nitrát tolerancia teljesen nem törhető át a dózis emelésével (Parker és mtsai, 1998). Másik fontos sajátosság, hogy a nitrát tolerancia kapcsán több tanulmány adatai szerint kereszt-tolerancia alakul ki az endogén NO cardiovaszkuláris és gastrointestinalis hatásaival szemben is (Szilvássy és mtsai, 1994, Ferdinandy és mtsai, 1995, Szilvássy és mtsai, 1997, Ferdinandy és mtsai, 1998, Sári és mtsai, 1998). A nitrátok és az endogén NO közötti kereszt-tolerancia feltehetően az oka annak, hogy nitrát tolerancia állapotában a szív ismétlődő ischaemiás inzultusokhoz történő alkalmazkodása, az u.n. ischaemiás prekondíció megszűnik. Az ischaemiás prekondíció azt jelenti, hogy repedtív ischaemiás epizódok során endogén cardioprotektív anyagok szabadulnak fel, melyek hatására hosszabb-rövidebb ideig a szív védetté válik egy későbbi, újabb ischaemiás inzultus következményeivel szemben. Az ischaemiás prekondíció a jelenleg ismert leghatékonyabb anti-ischaemiás mechanizmus, beleértve az ISZB kezelésében használt gyógyszerhatásokat is. A prekondíciót mediáló endogén cardioprotektív anyagok között az NO mind a mechanizmus elindításában, mind a cardioprotectio fenntartásában döntő jelentőségű (Guo és mtsai, 1999; Banerjee és mtsai, 1999; Shinmura és mtsai, 1999). Nem véletlen, hogy azok a kórállapotok (hypercholesterolaemia, diabetes), melyeket az endogén NO termelődés deficitje jellemez, az ischaemiás szívbetegség független rizikótényezői közé tartoznak. Tekintettel az ischaemiás prekondíció rendkívüli hatékonyságára, nitrát tolerancia állapotában nem egyszerűen arról van szó, hogy az ischaemiás szívbetegség preventív terápiája során a sokszor kombinációban használt nitrátok terápiás hatása csökken vagy elmarad, hanem hogy a gyógyszerhatás tolerancia okozta kiesése mellett endogén cardioprotectio sincs.

4.3. A nitrát tolerancia megelőzése

A nitrát tolerancia megelőzésére - óriási gyakorlati jeletőségének megfelelően számos, elsősorban farmakológiai próbálkozás történt. A legrégebbi (mára túlhaladott) -SH csoport depléciós hipotézis alapján feltételezték, hogy -SH donorok és nitrátok együttadása esetén a tolerancia megszűnik. A próbálkozás sikertelen volt, azonban elveszett az enzimatikus NO donor nitrátok azon egyedülálló hemodinamikai hatása, hogy a coronaria kollaterálisok megnyitása, valamint a szív elő- és utóterhelésének csökkentése mellett nem okoznak "coronary steal" jelenséget. Szulfhydryl csoport donorok és nitrátok kombinálása esetén a nitroglicerinből történő NO képződés a coronaria rendszer rezisztenciaerein is végbemegy (nem enzimatikus konverzió), ami a “coronary steal” jelenség felléptéhez vezet azon túl, hogy tolerancia változatlanul kifejlődik (Hamison és Bates, 1993). Nem vezetett eredményre a nitrátok ACE inhibitorokkal, valamint diuretikumokkal történő kombinálása sem (Parker és mtsai, 1998) sem. Hydralazin és nitrovasodilatátorok kombinálása azonban mind állatkísérletes, mind klinikai adatok alapján a hemodinamikai nitrát tolerancia kifejlődését megakadályozza (Bauer és Fung, 1991; Gogia és mtsai, 1995), azonban ez a kombináció a hipotenzív hatások összegződése miatt gondos mérlegelést igényel. Saját kísérleti eredményeink alapján a hemodinamikai nitrát tolerancia -legalábbis rövid távon megelőzhető a nitrát-cGMP phosphodiesterase gátló (cicletanine, zaprinast) együttes alkalmazásával is, ezen kombináció azonban eddig nem került klinikai kipróbálásra. Az egyetlen jelenleg elfogadott stratégia a tolerancia megelőzésére, hogy a nitrát terápia során a nap 24 órájában legyenek olyan időszakok, amikor a nitrát expozíció alacsony. Transderális nitroglicerin intermittáló adagolása mellett tolerancia nem alakul ki, tekintettel azonban a nitroglicerin “rebound” jelenségére, valamint hogy nitrátmentes periódusokban a szív igen sérülékeny ischaemiás károsodásokkal szemben, ez az adagolási forma preventív antianginás terápiára nem javasolható. Per os nitroglicerin, ill. dinitrát készítményekkel szemben, elsősorban farmakokinetikai meggondolások alapján (lsd. fent) az elhúzódó hatású mononitrát származékok látszanak ideálisnak, általában reggeli gyógyszerbevétel mellett.

5. Gyakorlati következtetés

A szerves nitrátvegyületek az angina pectoris hatékony gyógyszerei, kivételes klinikai hatékonyságuk az akut anginás roham kezelésében számos kontrollált klinikai vizsgálat és az évszázados tapasztalat alapján kétségtelen. Preventív céllal történő hosszantartó alkalmazásuk azonban a tolerancia, ill. intermittáló kezelés esetén a nitrátmentes időszakokban halmozottan jelenkező myocardium ischaemiás epizódok miatt még számos kérdést megválaszolatlanul hagy.

A gyakorló orvos számára a két alapvető kérdés megoldása, ti. mit adjunk akut anginás rohamban első vonalbeli szerként, ill. miként használjuk a nitrátvegyületeket preventív céllal; akut rohamban gyors és megbízható hatás érhető el sublingualis nitroglicerinnel. Preventív terápiára céljára az elhúzódó hatású mononitrát készítmények látszanak ideálisnak.

Irodalom
Abdollah A, Moffat JA, Armstrong PW. N-acetylcysteine does not modify nitroglycerin-induced tolerance in canine vascular rings. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9:445-450.

Axelsson KL, Wikberg JES, Andersson RGG: Relationship between nitroglycerin, cyclic GMP and relaxation of vascular smooth muscle. Life Sci 1979;24:1779-1786.

Banerjee S, Tang XL, Qiu Y, Takano H, Manchikalapudi S, Dawn B, Shirk G, Bolli R. Nitroglycerin induces late preconditioning agarost myocardial stunning in conscious rabbits. Am J Physiol 1999;277:H2488-2494.

Bauer JA, Fung HL. Concurrent hydralazine administration prevents nitroglycerin-induced hemodynamic tolerance in experimental heart failure. Circulation 1991;84:35-39.

Bolli R, Bhatti ZA, Tang X-L, Zhang Y, Jadoon AK. Evidence that late preconditioning agarost myocardial stunning in conscious rabbits is triggered by the generation of nitric oxide. Circ Res 1997;81:42-52.

Chrysant SG, Glasser SP, Bittar N. Efficacy and safety of extended release isosorbide mononitrate for stable effort agina pectoris. Am J Cardiol 1993;72:1249-1256.

Csont T, Szilvassy Z, Fulop F, Nedeianu S, Pali T, Tosaki A, Dux L, Ferdinandy P. Direct myocardial anti-ischaemic effect of GTN in both nitrate tolerant and nontolerant rats: a cyclic GMPindependent activation of KATP. Br J Pharmacol 1999;128:1427-1434.

Ferdinandy P, Szilvassy Z, Baxter GF. Preconditioning of the diseased heart. Trends in Pharmacol Sci 1998;19:223-229.

Ferdinandy P, Szilvassy Z, Csont T, Csonka C, Nagy E, Koltai M, Dux L: Nitroglycerin-induced direct protection of the ischaemic myocardium in isolated working hearts of rats with vascular tolerance to nitroglycerin. Br J Pharmacol 1995;115:1129-1131.

Gogia H, Mehra A, Parikh S. Preventionof tolerance to hemodynamic effects of nitrates with concomitant use of hydralazine in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:1575-1580.

Goldstein RE, Rosing DR, Redwood DR, Beiser GD, Epstein SE. Clinical and circulatiry effects of isosorbide dinitrate: comparison with nitroglycerin. Circulation 1971;43:629-640.

Gruetter CA, Lemke SM. Effects of suthydryl reagents on nitroglycerin-induced relaxation of bovine coronary artery. Can J Physiol Pharmacol 1986;64:1395-1401.

Guo Y, Jones WK, Xuan XT, Tang, XL, Bao W, Wu WJ, Han H, Laubach VE, Ping P, Yang Z, Qiu Y, Bolli R. The late phase of ischemic preconditioning is abrogated by targeted disruption of the incducible NO synthase gene. Proc Natl Acad Sci 1999;96:11507-11512.

Hamison DG, Bates JN. The nitrovasodilators: new ideas about old drugs. Circulation 1993;87:14611467.

Horowitz JD, Antman EM, Lorell BH, Barry WH, Smith TW. Potentiation of the cardiovascular effects of nitroglycerin by N-acetylcysteine. Circulation 1983;68:1247-1253.

Kala R, Hirvonen P, Gordin A, Sundberg S, Auvinen J, Halonen PL. Nitroglycerin ointment effective for seven hours in severe angina pectoris. Acta Med Scand 1983;213:165-170.

Katz RJ, Levy WS, Buff L, Wassermann AG. Prevention of nitrate tolerance with angiotensin converting enzyme inhibitora. Circulation 1991;83:1271-1277.

Laursen JB, Mulsch A, Boesgaard S, Mordvintcev P, Trautner S, Gruhn N, Nielsen-Kudsk JE, Busse R, Aldershvile J. In vivo nitrate tolerance is not associated with reduced bioconversion of nitroglycerin to nitric oxide. Circulation 1996;94:2241-2247.

May DC, Popma JJ, Black WH. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries New Engl J Med 1987;317:805-809.

Needleman P, Johnson EM.: Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J Pharmacol Exp Ther 1973;184:709-715.

Packer M, Lee WH, Kessler PD, Gottlieb SS, Medina N, Yushak M. Prevention and reversal of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure New Engl J Med 1987;317:805-809.

Parker JO. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol 1993;72:871-876.

Parker JD, Parker JO: Nitrate therapy for stable angina pectoris. New Eng J Med 1998;338:520-531.

Parker JD, Parker AB, Farrell 10, Parker JO. Intermittent treansdermal nitrate therapy. decreased thresold durng the nitrate-free interval. Circulation 1995;91:973-978

Parker JD, FarrellB, Fenton T, Cohanim M, Parker JO. Counter-regulatory responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin. Circulation 1991;84:2336-2345.

Parker JD, Parker JO. Effect of therapy with angiotensin converting anzyme inhibitor on hemodynamic and couterregulatory responses durrog continuous therpy with nitroglycerin. JAm Coll Cardiol1993;21:1445-1453.

Sari R, Szilvassy Z, Jakab I, Nagy I, Lonovics J. Cross tolerance between nitroglycerin and neural relaxation of the sphincter of Oddi. Pharmacol. Res. 1998;37:505-512.

Shinmura K, Tang XL, Takano H, Hill M, Bolli R. Nitric oxide donors attenuate myocardial stunnin g in conscious rabbits. Am J Physiol 1999;277:H2595-2503.

Silber S, Vogler AC, Krause KH, Vogel M, Theisen K. Induction and circumvention of nitrate tolerance applying different dosage intervals. Am J Med 1987;83:860-870.

Stokes GS, Ryan M, Brnabic A, Nyberg G. A controlled study of the effects of isosorbide mononitrate on arterial blood pressure and pulse wave form in systolic hypertension. J Hypertens 1999;17:1767-1773.

Szilvássy Z, Ferdinandy P, Bor P, Jakab I, Szilvássy J, Nagy I, Lonovics J, Koltai M: Loss of preconditioning in rabbits with vascular tolerance to nitroglycerin. Br J Pharmacol 1994;112: 9991001.

Szilvássy Z, Ferdinandy P, Nagy I, Jakab I, Koltai M. The effect of continuous versus intermittent treatment with transdermal nitroglycerin on pacing-induced preconditioning in conscious rabbits. Br J Pharmacol 1997;121:491-496.

Thadani U, Fung H-L, Drake AC, Parker JO. Oral isosorbid dinitrate in the treatment of angina pectoris: dose-response relationship and duration of action of acute nitrate therapy. Circulation 1980; 62: 491-502.

Thadani U, Fung H-L, Drake AC, Parker JO. Oral isosorbide dinitrate in angina pectoris: comparison of duration of action and dose-response relation durrog acute and sustained therapy. Am J Cardiol 1982;49:411-419.

Waters DD, Juneau M, Gossard D, Choquette G, Brien M. Limited usefulness of intermittent nitroglycerin patches in stable angina. J Am Coll Cardiol 1989;13:421-425.

Winniford MD, Kennedy PL, Wells PI, Hillis DL. Potentiation of nitroglycerin-induced coronary dilation by N-acetylcysteine. Circulation 1986;73:138-142.

Winsor T, Berger HJ. Oral nitroglycerin as a prophylactic antianginal drug:clinical, physiologic, and statistical evidence of efficacy based on a two-phase experimental design. Am Heart J 1975;90:611626.
 

vissza az oldal elejére