Alkalmazási előirat -AZILECT 1 mg tabletta

Alkalmazási előirat -AZILECT 1 mg tabletta

AZILECT 1 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 mg razagilin (mezilát formájában) tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
A tabletta fehér-törtfehér színű, kerek, lapos, metszett élű, egyik oldalán „GIL" és alatta „1" jelölés szerepel, a másik oldalán sima felületű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az AZILECT idiopátiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javasolt monoterápiában (levodopa kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa terápia mellett) a dózis fluktuáció végén lévő betegeknek.

4.2 Adagolás és alkalmazás
A razagilint szájon át kell alkalmazni, napi 1 mg-os dózisban levodopa kezeléssel együtt vagy anélkül.

Bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.
Idős betegek: Nem szükséges a dózis módosítása idős betegek esetében.

Gyermekek és serdülők (<18 év): Az Azilect nem javallott 18 életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Májkárosodásban szenvedő betegek: A razagilin súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin kezelést enyhe májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni (lásd 4.4 pont). Amennyiben az enyhe májkárosodás rosszabbodik és közepes súlyosságúvá válik, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Károsodott veseműködésű betegek: Vesekárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges.

4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. (lásd 6.1 pont).
Egyidejű monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy petidin kezelés (lásd 4.5 pont).
Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin kezelés megkezdése között.
A razagilin ellenjavallt súlyos májelégtelenség esetén (lásd 5.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Legalább öt hétnek kell eltelnie a fluoxetin kezelés leállítása és a razagilin kezelés elkezdése között.
Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin kezelés leállítása és a fluoxetin vagy fluvoxamin kezelés elkezdése között.
Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy sympathomimeticumok egyidejű alkalmazása – az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő , továbbá a meghűlés esetén alkalmazható, efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó szereket is beleértve (lásd 4.5 pont).

A klinikai fejlesztési program során a melanomás esetek megjelenése arra enged következtetni, hogy lehetséges a razagilinnel való összefüggés. Az összegyűjtött adatok összefüggést sejtetnek a Parkinson-kór – azaz nem bármely konkrét gyógyszer – valamint a bőrrák (nem kizárólagosan a melanoma) magasabb rizikója között. A bőrbetegség bármilyen gyanúja esetén szakorvosi vizsgálat szükséges.
Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin kezelést enyhe májelégtelenségben szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő.

Amennyiben az enyhe májkárosodás rosszabbodik, és közepes súlyosságúvá válik, a kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A nem-szelektív MAO-gátlók és más gyógyszerek között számos kölcsönhatás ismert.
A razagilin nem adható együtt más MAO inhibitorokkal, mivel fennáll a nem-szelektív MAO gátlás veszélye, ami hypertensiv krízishez vezethet (lásd 4.3 pont).
Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO inhibitorok, továbbá más, szelektív MAO-B inhibitorok egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).
MAO gátlók, továbbá más, szelektív MAO-B inhibitorok sympathomimeticumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO gátló aktivitása miatt nem javasolt a razagilin és a sympathomimeticumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő szerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni szerek) együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont).
A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO gátló aktivitása miatt nem javasolt a razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont).
Súlyos mellékhatásokat jelentettek a szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI-k), triciklikus, tetraciklikus antidepresszánsok MAO-gátlókkal, ill. más, szelektív MAO-B inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért MAO-gátló aktivitását figyelembe véve a razagilin és az antidepresszánsok kombinációi óvatosan alkalmazandók.
Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik adjuváns kezelésként krónikus levodopa kezelésben részesültek, a levodopa nem hatott klinikailag szignifikáns mértékben a razagilin clearance-ére.
Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%-kal növelte a razagilin AUC-jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, és ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni.
A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a rasagilin plazmaszintje.
Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 µg/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben - 1 mg razagilin ismételt adását követően - kialakuló átlagos Cmax ~ 5,9 – 8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 és CYP 4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival.
A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét.
Tiramin/razagilin kölcsönhatás: Négy, egészséges önkénteseken és PK betegeken végzett tiramin provokációs vizsgálat (melynek során 6 hónapig, tiramin megszorítás nélkül, 464 beteget napi 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek a levodopa kezelés kiegészítéseként), és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiraminmegszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

4.6 Terhesség és szoptatás
A razagilinnel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető.
A kísérletes adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Elővigyázatossággal kell eljárni, ha razagilint szoptató anyáknak adják.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A razagilin klinikai vizsgálati programban összesen 1361 beteget 3076,4 razagilin betegévnek megfelelő ideig kezeltek. Egy placebo-kontrollos kettősvak vizsgálatban 529 beteget napi 1 mg razagilinnel 212 betegévig, 539 beteget pedig placebóval 213 betegévig kezeltek.

Monoterápia
Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél (razagilin csoport = 149, placebo csoport = 151). A placebo-csoportban észlelthez képest legalább 2%-os különbséggel észlelt mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük.
Zárójelben tüntettük fel a mellékhatás razagilin, illetve a placebo kezelés esetén észlelt gyakoriságát (%-ban kifejezve).
A mellékhatások gyakorisági osztályozása a következők szerint történt:
Nagyon gyakori (> 1/10)
Gyakori (> 1/100, < 1/10)
Nem gyakori (> 1/1000, < 1/100)
Ritka (> 1/10 000, < 1/1000)
Nagyon ritka (> 1/10 000), ), ideértve az egyedi eseteket is.
Általános mellékhatások: nagyon gyakori: fejfájás (14,1% vs. 11,9%), gyakori: influenza-szerű szindróma (6,0% vs. 0,7%), rossz közérzet (2,0% vs. 0%), nyaki fájdalom (2,0% vs. 0%), allergiás reakció (1,3% vs. 0,7%), láz (2,7% vs. 1,3%).
Szív-érrendszer: gyakori: angina pectoris (1,3% vs. 0%), nem gyakori: stroke (0,7% vs. 0%), myocardialis infarctus: 0,7% vs. 0%).
Emésztőrendszer: gyakori: d yspepsia (6,7% vs. 4%), étvágytalanság (1,3% vs. 0%).
Vérképzőszervek és nyirokrendszer: gyakori: leucopenia (1,3% vs. 0%).
Vázizomrendszer: gyakori: arthralgia (7,4% vs. 4%), arthritis (2,0% vs. 0,7%).
Idegrendszer: gyakori: depresszió (5,4% vs. 2%), vertigo (2,0% vs. 0,7%), hallucinációk (1,3% vs. 0,7%)
Légzőrendszer: gyakori: rhinitis (2,7% vs. 1,3%).
Érzékszervek: gyakori: conjunctivitis (2,7% vs. 0,7%).
Bőr és bőrfüggelékek: gyakori: kontakt dermatitis (1,3% vs. 0%), vesiculobullosus bőrkiütés (1,3% vs. 0%), bőrrák (1,3% vs. 0,7).
Húgy-ivarszervek: gyakori: sürgető vizelési inger (1,3% vs. 0%).
Adjuváns kezelés

Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi 1 mg razagilin kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek (razagilin csoport n = 380, placebo csoport n= 388). Zárójelben a mellékhatások razagilin illetve a placebo kezelés során észlelt gyakoriságát tüntettük fel (%-ban). A placebo-csoportban észlelthez képest legalább 2%-os különbséggel észlelt mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük.

A mellékhatások gyakorisági osztályozása a következők szerint történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori (> 1/1000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (> 1/10 000), az izolált eseteket is beleértve.
Általános mellékhatások: gyakori: hasi fájdalom (3,9% vs. 1,3%), baleseti sérülések (elsősorban elesés) (8,2% vs. 5,2%), nyaki fájdalom (1,6% vs. 0,5%).
Szív-érrendszer: gyakori: orthostaticus hypotensio (4,7% vs. 1,3%), nem gyakori: angina pectoris (0,5% vs. 0%), stroke (0,5% vs. 0,3%).
Emésztőrendszer: gyakori: obstipatio (4,2% vs. 2,1%), hányás (3,4% vs. 1,0%), étvágytalanság (2,1% vs. 0,5%), szájszárazság (3,4% vs. 1,8%).
Vázizomrendszer: gyakori: arthralgia (3,2% vs. 1,3%), tenosynovitis (1,3% vs. 0%).
Anyagcsere és táplálkozás: gyakori: fogyás (4,2% vs. 1,5%)
Idegrendszer: nagyon gyakori: dyskinesia (10,3% vs. 6,4%), gyakori: dystonia (2,4% vs. 0,8%), kóros álmok (2,1% vs. 0,8%), ataxia (1,3% vs. 0,3%), hallucinációk (2,9% vs. 2,1%), nem gyakori: konfúzió (0,8% vs. 0,8%).
Bőr és bőrfüggelékek: gyakori: bőrkiütés (2,6% vs. 1,5%), nem gyakori: melanoma cutis (0,5% vs. 0,3%).
A razagilinnel (más dózissal vagy placebo-kontroll nélkül) végzett klinikai vizsgálatok során két betegen észleltek egyéb fontos mellékhatásokat, nevezetesen rhabdomyolysist (ami mindkét esetben elesést és tartós immobilizációt okozott) és nem megfelelő antidiuretikus hormon (ADH) elválasztást.
Az említett esetek összetettsége miatt lehetetlen volt tisztázni a razagilin szerepét a mellékhatások patogenezisében.
A Parkinson-kórhoz hallucinációs és konfúziós tünetek társulnak. Ezek a tünetek a forgalmazás során nyert tapasztalatok során is megfigyelhetők voltak a razagilinnel kezelt Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.

4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
Elméletileg a túladagolás jelentős MAO-A és MAO-B gátlást okozhat. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin kezeléssel. Krónikus levodopa terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotensiót), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nem-szelektív MAO inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.
A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5. 1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, monoamino-oxidáz B-inhibitorok.
ATC kód: N04BD02
Hatásmechanizmus:
Kimutatták, hogy a razagilin hatékony, irreverzibilis MAO-B szelektív inhibitor, hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint, és az emiatt kialakuló fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a razagilin dopaminerg motoros dysfunkciós modellekben észlelt kedvező hatásaiban.
Az 1-aminoindán egy fő aktív metabolit, mely nem MAO-B inhibitor.
Klinikai vizsgálatok:
A razagilin hatékonyságát három vizsgálat támasztotta alá: monoterápiában az I. vizsgálat, levodopa kiegészítő kezelésként pedig a II. és III. vizsgálat.

Monoterápia:
Az I., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott 404 beteg bevonásával, akik placebót (138 beteg), illetve 1 mg/nap razagilint (134 beteg) vagy 2 mg/nap razagilint (132 beteg) kaptak. Komparátor készítmény nem volt.
Ebben a vizsgálatban a hatékonyság elsődleges mértéke az egységes Parkinson-betegséget mérő skálán (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale - UPDRS, I-III. rész) az összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási értékhez képest az átlagos változás a 26. hét - azaz a kezelés - végére (LOCF, Last Observation Carried Forward) statisztikailag szignifikáns volt (UPDRS I-III. rész: 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -4,2, 95% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001). Az UPDRS Motor, II. részt tekintve: 1 mg razagilin vs. placebo -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55] p<0,0001; 2 mg razagilin vs. placebo –1,68 95%CI [-2,85, -0,51, p=0,0050]. A terápiás hatás egyértelműen észlelhető, azonban – legalább is ebben az enyhe betegségben szenvedő populációban – csupán mérsékelt intenzitású volt. A kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben javította a betegek (PD-QUALIF skálával felmért) életminőségét.

Adjuváns kezelés:
Az II., randomizált vizsgálat 18 hétig tartott, és a betegek placebót (229 beteg), vagy 1 mg/nap razagilint (231 beteg) vagy 200 mg-os dózisban katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitort, entakapont kaptak, előre meghatározott dózisú levodopa (LD)/dekarboxiláz inhibitor kezeléssel egyidejűleg (227 beteg).
A III., randomizált vizsgálat 26 hétig tartott, és a betegek placebót (159 beteg), vagy 0,5 mg/nap razagilint (164 beteg) vagy 1 mg/nap razagilint (149 beteg) kaptak.
A hatékonyság elsődleges mértéke mindkét vizsgálatban az volt, hogy mennyivel változott a betegek naponta „OFF" állapotban töltött átlagos óráinak száma a kiindulási értékhez képest (ezt a „24 órás" otthoni naplók alapján határozták meg, amit mindig az értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni).
A II. vizsgálatban az „OFF" állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva –0,78 óra volt, 95% CI [-1,18, -0,39 óra], p = 0,0001. Az összes átlagos napi „OFF" idő csökkenése az entakapon csoportban (-0,80 óra, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) hasonló volt az 1 mg-os razagilin csoportban megfigyelthez. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva –0,94 óra volt, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulás volt a placebóhoz képest a 0,5 mg-os razagilin csoportban is, de ennek a mértéke kisebb volt. Az eredmények megbízhatóságát az elsődleges végpont szempontjából megerősítették számos kiegészítő statisztikai modellben és kimutatták 3 kohort vizsgálatban is ("intent-to-treat", a protokollra és a vizsgálatot befejezőkre vonatkoztatva).

A hatékonyság másodlagos mértéke a javulás vizsgáló által meghatározott globális értéke, az ADL (Activity of Daily Living, azaz Napi Aktivitás) alskála pontszám „OFF" állapotban és UPDRS motoros pontszámok „ON" állapotban voltak. A razagilin statisztikailag szignifikáns mértékben volt kedvezőbb a placebóval összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás: A razagilin gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 0,5 óra múlva alakul ki. Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36%-os. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin Tmax értékét, bár a Cmax és az expozíció (AUC) körülbelül 60%-kal, illetve 20%-kal csökken, ha a készítményt nagy zsírtartalmú étellel veszik be. Mivel az AUC alapvetően nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

Megoszlás: Az átlagos megoszlási térfogat egy i.v. adag razagilin után 243 l. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60-70%-os a 14C izotóppal jelölt razagilin egyszeri orális alkalmazása esetén.
Metabolizmus: A razagilin a kiválasztást megelőzően a májban csaknem teljes mértékben metabolizálódik. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N-dealkiláció és/vagy hidroxiláció, melynek során 1-aminoindán, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindán és 3-hidroxi-1-aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszertől függ, és a razagilin anyagcseréjében szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. A razagilin és metabolitjainak konjugációja szintén az elimináció fő útja, melynek során glükuronidok képződnek.

Kiválasztás: 14C izotóppal jelölt razagilin orális adása után az elimináció elsősorban a vizelettel (62,6%) és másodsorban a széklettel (21,8%) történt, és a bevitt dózis 84,4%-a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb mint 1%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel.
Linearitás/non-linearitás: A razagilin farmakokinetikája a 0,5-2 mg-os tartományon belül lineáris a dózissal. Terminális felezési ideje 0,6-2 óra.
Jellemzők a betegekben
Májkárosodásban szenvedő betegek: Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC illetve a Cmax 80%-kal illetve 38%-kal nőtt. Mérsékelt májkárosodás esetén az AUC illetve a Cmax 568%-kal illetve 83%-kal nőtt (lásd 4.4 pont).
Károsodott veseműködésű betegek: A razagilin farmakokinetikai jellemzői enyhe (kreatinin clearance 50-80 ml/perc) és mérsékelt (kreatinin clearance 30-49 ml/perc) vesekárosodás esetén az egészségeseknél észleltekhez hasonlóak.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és reprodukciós toxicitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
A razagilin in vivo és számos bakteriális vagy hepatocyta in vitro rendszerben nem minősült genotoxikus hatásúnak. A metabolikus aktiválás során a razagilint magas citotoxikus koncentrációban alkalmazva a kromoszóma-aberrációk megemelkedtek, mely koncentrációk a klinikai gyakorlatban használatos dózisok alkalmazásával nem érhetők el.
Patkányokban az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84-339-szeresének megfelelő rendszerben a razagilin nem volt carcinogen. Egerekben az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144-213-szorosának megfelelő rendszerben a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának megemelkedését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit
Kukoricakeményítő
Hidegen duzzadó keményítő
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Sztearinsav
Talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékfólia: 3 év
Tartály: 3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.
Az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékfólia: Alumínium/alumínium buborékcsomagolás 7, 10, 28, 30, 100 vagy 112 db tablettával.
Tartály: 30 darab tablettát tartalmazó, fehér, nagy sűrűségű polietilén tartály, sima vagy gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárva.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Pharma GmbH
Kandelstr 10
D-79199 Kirchzarten
Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/04/304/001-007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
2005/02/21
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA