Az irritabilis bél szindróma (IBS)

Az IBS gyakori és nehezen kezelhető betegség, terápiájának sikeressége sokszor a kezelőorvos jó megérzésén alapul.

Az úgynevezett funkcionális betegségek rossz terápiás hatásfoka hátterében a szabályozó rendszer bonyolultsága, és összetettsége mellett a kezelési, beavatkozási lehetőségek szűkössége áll. Olyan multifaktoriális rendszer meghibásodásáról van szó, amelyben nem tudjuk, hogy az idegi, hormonális, motoros funkciók közül melyik és milyen mértékben felelős a tünetekért, így melyek lehetnek a beavatkozás fő csapásirányai? Talán ez lehet az egyik oka, hogy az általában alkalmazott monoterápia gyakran eredménytelen.

A bélrendszeri funkcionális kórképek legismertebbje kétségkívül az irritábilis bélszindróma, de ide tartozik a funkcionális hasmenés, funkcionális szorulás, funkcionális haspuffadás, funkcionális hasi fájdalom szindróma is. A funkcionális betegségek meghatározása a tünetek szerint történik, etiológia és pathogenezis alapján nem lehetséges.

A funkcionális hasmenést, szorulást és puffadást az irritábilis bélszindrómától a hasi fájdalom hiánya különbözteti meg, a diagnózis alapja a vezető tünet, kimutatható organikus eltérés hiánya és panaszok tartós fennállása. Definíció szerint a megelőző év folyamán tartósan, legalább három hónapon át meglévő panaszoknál merülhet fel funkcionális hasi kórkép lehetősége. Ezt fontos hangsúlyoznunk, mert nem ritka, hogy néhány hetes panaszok és megfelelő kivizsgálás nélkül születik az ilyenkor megalapozatlan és félrevezető diagnózis.

Az egyetlen kivétel a funkcionális hasi fájdalom: itt legalább fél éve tartósan fennálló hasi fájdalomról van szó, mely nem hozható összefüggésbe a tápcsatorna működésével és korlátozza a beteg mindennapi aktivitását.
A diagnosztikus kritériumokat a Római II. klasszifikáció (1998) tartalmazza: 
•  Legalább 3 hónapja fennálló, visszatérő vagy 1 éve folyamatos panaszok

Hasi fájdalom (vagy discomfort):
- mely a székletürítéssel oldódik vagy
- nehéz székürítéssel vagy
- gyakori székürítéssel együtt jelentkezik

Az esetek egy részében elegendő a tünetorientált, célzott, úgynevezett pozitív diagnózis, ha sor kerül bizonyos tájékozódó vizsgálatokra, valószínűsíthető, ha elvégezzük a részletes kivizsgálást negatív diagnózisról beszélhetünk. Ez utóbbihoz sorolható az endoscopia is, melyre krónikus tünetek esetén előbb-utóbb, indokoltan, sor kerül, de a felesleges és költséges ismétlésektől tartózkodni kell!

Alarmtünetek (fogyás, pozitív családi anamnesis, véres széklet, anaemia, láz, a panaszok jellegének változás etc.) megléte esetén feltétlenül ki kell zárnunk gasztrointesztinális malignóma lehetőségét. 50 év vagy magasabb életkor fokozott rizikót jelent, itt az endoscopiát mielőbb szükséges elvégezni.

A megalapozott diagnózis számos kérdést, kihívást vet fel a kezelési terv elkészítéséhez.
A megfelelő, alkalmas gyógyszer „kikísérletezéséhez" vezető út egyik fontos állomása az állatmodellek alkalmazása. Az irritábilis bélszindrómának megfelelő kísérleti modell nincs, ezért a feltételezett patomechanizmus és a tünetek alapján adott kezelés használatos. Másik nehézség, hogy nincs összefüggés a tünetek és a strukturális, endoszkópos vagy hisztológiai elváltozások között. A szövettani alapú diagnosztikával szemben - pl. gyulladásos bélbetegség - itt nem identifikálható a tünethez köthető elváltozás.

Az utóbbi időben egyre-másra jelennek meg közlemények, melyek a funkcionális bélbetegség, irritábilis bélszindróma gyulladásos, infektív eredetét támogatják. Utazók hasmenése vagy egyéb infekció után gyakran alakul ki a tünetegyüttes. Gyakran változik az IBS manifesztációja is (hasmenés-szorulás váltakozik), ami nehezíti a megfelelő terápia megválasztását.

Az egyik meghatározó tünet a puffadás. Ennek hátterében állhat bakteriális fermentáció zavar, vagy a motilitás rendellenessége. Általában hiányoznak a klinikai gyakorlat számára használható pathofiziológiai vizsgálatok. Bizonyos centrumokban lehetőség van izotóp tranzit, izotóp kilégzési teszt, elektro-gastrographia, anorectális manometria, esetleg defecographia elvégzésére, azonban ezek a metodikák a napi gyakorlatban a kezelés megválasztása, a hatékonyság megítélése szempontjából nem alkalmazhatók, az a szubjektív tényezők alapján történik.
Ha nem hatékonyak a különböző terápiás próbálkozások, mintegy „ultimum refugium" a pszichiáter. Utolsó lehetőség, annak ellenére, hogy számos adat szól a megváltozott érzékelés, érzet szerepéről, de a mentális asszociációira utal a találó „hasi pánik szindróma" megjelölés is. Az epidemiológiai adatok szerint a tünet-együttes leginkább 20-50 éves nőknél fordul elő és összességében a lakosság 20%-át érinti.

Alapelvként, tekintettel a pathomechanizmusra, általában a kombinált kezelés ajánlott, annak ellenére, hogy a kombinációs kezeléssel gyakorlatilag nincs kontrollált vizsgálat.

A kezelés megkezdése feltételezi legalább a pozitív diagnózist, meghatározó momentuma az orvos-beteg kapcsolat, a beteg viszonya betegségéhez. Első lépés a diéta, a rostok szerepe, majd a gyógyszeres terápia, végül pszichiáter bevonása a kezelésbe. Külön említést érdemel a probiotikumok alkalmazása. Fontos dolog a terápiás válasz mérése, melyre rendszerint életminőség teszteket használunk, és a folyamatos követés, gondozás.

A kezelés szempontjait alapvetően a pathomechanizmus határozza meg. Másképpen is fogalmazhatunk; a választandó terápia nem kis részben hit kérdése, azaz milyen pathomechanizmust, betegség modellt tartunk valószínűnek. Talán nem helyes egy betegség ilyen jellegű megközelítése, de nem alaptalan, ha az alternatív medicina, vagy a különböző önszuggesztív technikák sikerességére gondolunk.
A terápia kiválasztása a domináns tünet alapján történik. A betegségben szereplő tényezők bonyolultságát ismerve érhető, hogy a pathomechanizmus megfelelő elemét eltalálni, befolyásolni nem könnyű feladat.

A „hagyományos" kezelés a diétás tanácsadással kezdődik. Itt rostok szerepét szeretjük hangsúlyozni. A táplálék rosttartalma befolyásolja a táplálék felszívódást, szterolmetabolizmust, bakteriális fermentációt, a széklet mennyiségét, hatásuk függ a vízkötő képességtől, a bakteriális tömegtől, a rövid szénláncú zsírsavak mennyiségétől. Probléma a magas placebo hatás, hogy az eredmény inkább személyiség- és időtartamfüggő, csak a székrekedés javul szignifikánsan, kisszámú, alacsony esetszámú vizsgálat áll rendelkezésre. Enyhe vagy mérsékelt eseteknél ajánlott, és a várható terápiás effektus alacsony.

A gyógyszeres kezelés hagyományos szerei az antikolinerg hatású szerek: csökkentik a motoros aktivitást, nikotin és muszkarin receptorokon hatnak. Fájdalom predomináns IBS közepes és súlyosabb formáiban ajánlottak. A Ca-antagonista hatásúak mellékhatása kevesebb. A spasmolytikumok alkalmazása széles körben elterjedt. A mebeverin (Duspatalin) musculotrop spasmolytikum, a normál motilitást nem befolyásolja, nem a vegetatív idegrendszeren keresztül hat, nincs antikolinerg mellékhatása.

Az IBS kezelésében igen jó hatásfokkal rendelkezett a 90-s évek elején a pinaverinum: musculotrop hatású spasmolytikum, nincs antikolinerg mellékhatása, abnormális transit és puffadás esetén ajánlott. A papaverin közvetlenül a sima izomsejtekre hat. Az otilinium bromid intracelluláris Ca-t mobilizál, nem gátolja a motilitást csak a fokozott tónust csökkenti. A drotaverin régi, kedvelt görcsoldó, közvetlenül a simaizomra hat, a foszfodieszteráz enzimet gátolja, az IBS obstipatios és meteorisztikus formáiban ajánlott. Az alverin kombinált készítmény, papaverin szerű hatású, simeticonnal a flatulenciával és puffadással járó esetekben jó hatású. Hasmenés predominencia esetén motoros aktivitást gátló szereket alkalmazunk: a loperamid piperidin származék, perifériás opioid agonista, csökkenti a székelési ingert, a széklet számot, de a disztenzio, hasi fájdalom nem változik. A difenoxilat szintén piperidin származék, antisecretoros hatású, késlelteti a tranzitot.

A viscerális tranzitot és percepciót befolyásolják a prokinetikumok és a laxativumok. Előbbiek jelenleg is alkalmazható képviselői a domperidon, a metoclopemid, az acetil-kolin felszabadulást serkentik, fokozzák a kontrakciók erejét, dominánsan a felső tápcsatornára hatnak. A laxatívumok használata általában nem ajánlott. Ha mégis rákényszerülünk osmotikus hashajtók, senna javasoltak, melyek gátolják az intestinális folyadék abszorpciót, növelik a vízkiválasztást. Az antikolerg hatású szerek, a spasmolytikumok, laxativumok, vagy motilitás fokozók eredményessége általában átmeneti.

Tartósabb hatású, a pathomechanizmus alapján célzottabb és azt jobban befolyásoló készítményeknek gondoljuk a serotoninerg agenseket. IBS-ben. Ezek hatására a motoros funkciók modulálódnak, a vékonybél cluster kontrakciói korrelálnak a fájdalommal (Kellow JE, Phillips SF: Altered small bowel motility in irritable bowel syndrome is correlated with symptoms. Gastroenterology 1987; 92:1885-93), a constipatio és diarrhoea predomináns betegek 40%-ban tranzit eltérések mutathatók ki (Locke GR et al. The relationship between transit parameters and GI symptom komplexes. Gastroenterology 2004; 126:A438)!

Serotonin receptorokon keresztül a tranzit befolyásolható (Gershon MD: Review article: roles played by 5-hydroxytriptamine in the physiology of the bowel. Aliment Pharmacol Ther 1989; 13(Suppl 2):15-30). Ide tartoznak az utóbbi évek legsikeresebb, gyakorlatban is alkalmazott készítményei.Az 5-HT3 antagonisták a tranzitot csökkentik, az 5-HT4 agonisták a motilitást fokozzák. Az ismertek mellett próbálkozások történnek 5-HT2B, 5-HT1A receptorokon is. A csoport legismertebb és legtöbbet ígérő készítménye az 5HT3 antagonista alosetron. Diarrhoea predomináns IBS-ben javasolt, csökkenti a colon tranzit idejét, a viscerális hyperalgesiát, növeli a folyadék és elektrolit felszívódást. (Cremonini F et al: Efficacy of alosetron in irritable bowel syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neurogastroenterol Motil. 2003;15:79-88). Nőkben bizonyult hatékonyabbnak. 2001-ben mellékhatásai (súlyos székrekedésben alkalmazva nagy tanulmányokban 0,1% körül ischaemiás colitis alakult ki) miatt a gyártó cég a szert visszavonta. Az ismételt vizsgálatokat követően, 2002 júniusa óta ismét kapható az amerikai piacon, jelentős szigorításokkal, az alkalmazási előírás szerint a korábbinál kisebb adagban és nőknek ajánlott. Férfiakban is próbálták, kevesebb sikerrel. A nemi különbség magyarázata nem ismert.

Ugyancsak 5-HT3 antagonista a cilanszetron, mely hasmenéses típusnál hatékony, férfiakban, nőkben egyaránt, (Caras S et al. Cilansetron shows efficacy in male and female non-constipated patients with irritable bowel syndrome in United States study. Gastroenetrology 2001; 120:A217). Itt is tapasztaltak szövődményként ischaemiás colitist. Ez mind az alosetron, mind a cilansetron esetében nehezíti a készítmény elterjedését illetve újabbak kifejlesztését inspirálja (tropisetron, YM-114). A tegaserod szintén az új generáció ismertebb tagja, parciális 5-HT4 agonista, növeli a motoros aktivitást a vékonybélben, a colonban (Prather CM et al. Tegaserod accelerates orocecal transit in patients with constipation predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2000; 118:463-8), egészségesekben csökkenti a viscerális hypersensitivitást rectális dystensionál és fokozza a gyomor ürülését. Szorulásos formában javasolt, 2x6 mg/ nap adagolásban (Evans BW, Clark WK, Moore DJ et al. Tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome. Cohrane Database Syst Rev 2004;1:CD003960) A cisapride 5-HT4 agonista és parciális 5-HT3 antagonista. Elsősorban a felső tápcsatornára volt hatékony, de kardiális, ritmuszavart okozó mellékhatása miatt azonban 2001-ben az FDA kezdeményezésére kivonásra került. Coordinax néven a reflux betegség kezelésében alkalmaztuk, jó hatásfokkal.

A renzapride új, ígéretesnek tűnő 5-HT4 agonista és 5-HT3 antagonista. Gyorsítja a tranzitot, könnyíti a passaget rekedéses típusú IBS-ben hatékony (Camilleri M et al. Effect of renzapride on transit in constipation-predominant irritable bowel sysndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2:895-905). A serotoninerg agensekkel kapcsolatos pozitív eredmények ellenére, a kedvezőtlen mellékhatások nehezítik a szer elterjedését, ezért jelenleg is számos szer áll tesztelés alatt: 5-HT4 agonisták norcisaprid, mosaprid, ML-1035, E3620 és 5-HT3 antagonisták: MKC-733.

A betegség kezelésében számos új szer van kísérleti stádiumban, nem csak IBS-ben, hanem a funkcionális bélbetegségekben általában. Nagy részük biztosan nem is jut túl ezen a szakaszon, de érdemes róluk néhány szóban említést tenni, hiszen jól jelzik a betegség sokszínűségét, azt hogy a pathogenezisben több tényező együttese vezet a tünetek kialakulásához.

Az itopride dopamin D2 antagonista és anti-acethylcholinesterase, cisaprid jellegű, inkább a felső traktusban működik, funkcionális dyspepsiában gastroprokinetikus hatású, IBS-ben nincs tapasztalat. A kísérleti szakban kardiális mellékhatásokat tapasztaltak.

Közismert, hogy az opioid fájdalom csillapítók szorulást okoznak, azaz az opioid receptor antagonisták hatékonyak lehetnek rekedéses típusú irritábilis bélszindrómában. A Naloxon nem szignifikánsan csökkentette IBS-ben a fájdalmat, puffadást, feszülést, urgenciát (Hawkes ND et al. Naloxone treatment for irritable bowel syndrome- a randomized controlled trial with an oral formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16:1649-54). Az alvimopan perifériás opioid antagonista, postoperatív ileusban hatékony, GI tranzitra gyakorolt hatása vizsgálat alatt.

A vékony-, és vastagbélben lévő cannabinoidok receptorok (CB1) aktiválódása a cholinerg rendszer gátlásával csökkentik a motilitást (Manara L et al. Funktional assesment of neuronal cannabinoid receptors in the muscular layers of the human ileum and colon. Dig Liver Dis. 2002;34:262-8), ilyenformán a receptor antagonistája, SR141716A, növeli a colon motoros aktivitását, az agonista a hyperalgesiát csökkenti. A neutrophinek a szinaptikus transzmissziót modulálják. A rekombináns humán neutrophic faktor-3 (r-merHuNT-3) 2 hetes vizsgálatban rekedéses típusú IBS-ben növelte a colon átlagos tranzit idejét, a székelés gyakoriságát, a székürítést (Coule B et al Recombinant human neutrophic factors accelerate colonic transit and relieve constipation in humans. Gastroeneterology 2000;119:41-50). Egy másik vizsgálatban 107 betegnél 9 mg dózisban bizonyult effektívebbnek a placebónál (Parkman HP et al. Neutrophin-3 improves functional constipation Am J Gastroenterol. 2003; 98:1336-47).

Az excessív gázképződés a betegség meghatározó tünete. Nem tudjuk, hogy ez az elégtelen gáz clearance következménye, viscerális hyperszenzitivitás normál mennyiségű gázzal, vagy fokozott produkció, bakteriális fermentáció eredménye. Nehezen befolyásolható, az egyik legtöbb panaszt okozó elváltozás.
A leggyakrabban alkalmazott abszorbensek –charcoal, simethicone- hatékonyságára nincs megfelelő evidencia. Az intravénás neostigmin fokozza a gázürülést, csökkenti a pufffadást, feszülést (Caldarella MP et al. Prokinetic affects in patients with intestinal gas retention. Gastroenterology 2002;122:1748-55). A pyridostigmine hosszabb hatású cholinesterase inhibitor, kisebb muszkarin hatással.

Az irritábilis bélszindróma típusos post-prandiális tünete a gastro-colicus reflex, az étkezéseket követően jelentkező parancsoló székelési inger, hasmenés. A hatásmechanizmusban egyrészt mechanoreceptorok, distensio, másrészt a chimus chemoreceptorokra (CCK) gyakorolt hatása játszik szerepet. A dexloxiglumide CCK-1 receptor antagonista, 12 hetes vizsgálatban csökkentette a hasi fájdalmat, diszkomfortot obstipáció predominans nőkben (D’Ameto et al. The CCK-1 receptor antagonist dexloxiglumide is effective and safe in female patients with constipation predominant irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2001; 96(Suppl):S317).

A viscerális hypersensitivitás a szindróma „biológiai markere". A rectális barostat okozta fájdalomküszöb szignifikánsan alacsonyabb IBS-ben. A klinikai gyakorlat számára használható szer nem áll ezen a területen rendelkezésre. Az opioid antagonisták gátolják az intesztinális szekréciót, csökkentik a tranzitot. Az asimadoline kappa opioid antagonista, perifériásan ható antinociceptiv a colonban, növeli a fájdalom küszöböt (Delgado-Aros S et al. Effects of kappa-opioid agonist, asimadoline, on satiation and GI motor and sensory funktions in humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;234:568-9).

A neurokin receptorok (NK1, NK2, NK3) a viscerális hyperszenzitivitás szempontjából szintén meghatározóak. NK receptorokon keresztül a sensorimotoros funkció modulálható, az NK antagonismus csökkenti a viscerális outputot, a centrálisan, szorongás-gátló hatású. NK1 antagonista az aprepitant, mely vágus gátlással csökkenti a kemoterápia okozta hányást (CJ-11974) csökkenti a rectális ballon distensio okozta fájdalmat (Floramonti J et al. Intestinal anti-nociceptiv behaviour of NK3 receptor antagonism in conscious rats: evidence to support a peripherial mechanism of action. Neurogastroenterol Motil. 2003;15:363-9, Lee OY et al. A double blind parallel group pilot study of the effects of CJ-11974 and placebo on perception and emotional responses to rectosigmoid distensions in IBS patients. Gastroenterology 2000;118:A846). NK2 antagonista a nepadutant, saredutant, NK3 antagonista a talnetant, SB-235375. Egyelőre mindkettőnél még csak állatkísérletes adatok vannak.

A probiotikumok alkalmazása nem csak a terápia, de a pathomechanizmus szemponjából is izgalmas, új megközelítést jelent.

A bélflóra baktériumainak szerepe az orális tolerancia, a homeostasis fenntartása, az immunrendszer egyensúlya szempontjából bizonyítottnak tekinthető. Gyulladásos bélbetegségekben bőséges a rendelkezésre álló adat, pl. pouchitisben a probiotikum elfogadott terápiás lehetőség. Számos adat, elméleti megfontolás utal arra, hogy a funkcionális betegségekben is megjelennek gyulladásos elemek, a pro-, és antiinflammatorikus citokinek egyensúlya felborul és ebben szerepe lehet, van a normál bélflóra megváltozásának. (Verdu EF, Collins SM. Irritable bowel syndrome and probiotics: from rationale to clinical use. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:697-701). Ismert tény, hogy az enterális flóra megváltozása, a gázképzők elszaporodása számos tünetet, puffadást, flatulenciát okozhat. A funkcionális bélbetegség pathomechanizmusában szerepe lehet az intestinális infekciónak (low grade inflammation), immun aktivációnak, abnormális fermentációnak, és az ennek következtében kialakult dysmotilitásnak is. Az antibiotikumok és a probiotikum kedvező hatása is a bélflóra szerepére utal. A probiotikumok alkalmazásakor, mint általában minden gyógyszeres terápiában, lényeges szempont a megfelelő szer (összetétel, csíraszám), a megfelelő adagolás és indikáció. Legalábbis kétséges az a sugallat, mely a különböző készítmények, például élőflórás joghurtok, mindenhatóságát igyekeznek hangsúlyozni, ezzel csökkentve a valóban effektív készítmények elterjedését, melyekkel több, megalapozott adat áll rendelkezésre.

Itt érdemes említést tennünk a postinfekciosus irritábilis szindrómáról. Az IBS-s betegek 7-30%-nál a tünetek enterális infekciók után kezdődnek, perzisztálnak (Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome.Gastroenterology. 2003; 124:1662-71). A kérdés az, hogy ilyenkor dysbakteriosisról, mikroszkópos colitisről vagy irritábilis bélszindrómáról beszélhetünk. Vannak olyan állatkísérletes adatok, melyek szerint NSAID adása és szteroid kivédte a postinfektív dysmotilitást (Barbara G et al. A role for inflammation in irritable bowel syndrome? Gut 2002; 51 (Suppl 1):41-4). Humán három hetes placebo kontrollált vizsgálatban a nagy adagú szteroid nem vált be (Dunlop SP et al. Randomized, double blind, placebo-controlled trial of prednisolone in post-infectious irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:74-84).

Funkcionális bélbetegségekben gyakoriak a komorbid pszichiátriai zavarok. Míg más szomatikus kórképekben kb. 20%-s az előfordulás, IBS-ben 40-60% körül. Jellemző a túlzó magatartás (pl. a panaszok kifejezésében, az orvosi vizitek iránti igényben), a frusztrálódás, az insuffitientia érzés, bűntudat, a fájdalom büntetésként való megélése, a betegség funkcionális jellegének elutasítása. Fellelhető a stressz-helyzetekre való fokozott reagálás és azok megoldásának átruházása. Az IBS-hez gyakran társulnak anxietas, depresszió, személyiségzavarok.

Összefoglalva, az IBS gyakori és nehezen kezelhető betegség. Patomechanizmusa nem teljesen tisztázott, multifaktorialis. Ennek megfelelően a terápia is nehéz, sokszor a kezelőorvos jó megérzésén alapul a sikeresség. A gyógyításhoz hozzátartozik a psychiater diagnózisa és kiegészítő kezelése is.