A gének szerepe az immunválasz koordinálásában

Eredmények és újabb kutatások a debreceni Klinikai Genomikai Központban.

DOTE

- Melyek a debreceni kutatások fő csapás-irányai? - kérdeztük a már több más, nemzetközi elismerést is elnyert kutatótól.
- A genomika feladata, hogy olyan módszereket alakítson ki és bocsásson a kutató közösség rendelkezésére, e módszerek segítségével egyszerre sok száz, vagy akár sok ezer gén kifejeződését, működését vizsgálni tudjuk. Mivel meglehetősen költséges módszerekről van szó, az egyetem úgy gondolta, ezt egy központ keretein belül célszerű működtetni. Munkánkkal egyrészt az intézmény kutató közösségeit szolgáljuk, de feladatunk az is, hogy külső partnerek bevonásával kollaborációkat kezdeményezzünk, és különböző kiegészítő vizsgálatokat végezzünk el az egyetemen folyó klinikai vizsgálatokhoz kapcsolódóan. Az elmúlt években sok eredményt értünk el, több nagy pályázatot sikerült elnyerni, és külső megrendelőink is vannak, köztük a világ legnagyobb gyógyszergyárai. A debreceni Klinikai Genomikai Központban egyebek mellett tanulmányozzuk a krónikus obstruktív tüdőbetegség molekuláris biológiáját. Azokat a géneket próbáljuk meghatározni, amelyek a tüdőfunkció fokozatos beszűkülésével járó betegség kialakulásában szerepet játszanak. A vizsgálatok a betegség kimenetelére, prognózisára, a különböző gyógyszerek hatásmechanizmusára is kiterjednek. Az obstruktív tüdőbetegségnek több alcsoportja van, lehetséges, hogy a gének szintjén is láthatóvá válnak a különbségek. Ezek a munkák eléggé előrehaladottak, vannak eredmények is, amelyeket hamarosan publikálunk.

Nemcsak a gének kifejeződését, hanem a génekben előforduló polimorfizmusokat, különbségeket, a betegcsoportok közötti eltéréseket is vizsgáljuk. 250 kontroll és 250 COPD beteg DNS-ét gyűjtjük be és ezen a szinten is vizsgálódni fogunk.
A Nemzeti Kutatás Fejlesztési Tervben elnyert pályázatunk keretében a kissejtes tüdőrák genomikájával foglalkozunk. Azt próbáljuk kideríteni, hogy a betegséget esetlegesen milyen változások előzhetik meg a DNS-ben. Munkacsoportom továbbra is tanulmányozza szteroid hormon receptoroknak az immunsejtekre kifejtett hatását. A most elnyert amerikai támogatás segítségével a fertőző betegségek és gyulladásos folyamatok kialakulását és lefolyását érintő kutatásokban szeretnénk jelentősen előbbre jutni. A genomika módszereivel azt vizsgáljuk, hogy bizonyos szabályozó fehérjék hogyan tudják átalakítani az immunrendszer védekező sejtjeit, az úgynevezett makrofágokat. E szabályozó fehérjék feladata, hogy "megszólaltassák" a humán genomot, így választ kaphatunk arra, hogy adott pillanatban mely géneknek kell bekapcsolni. Az immunrendszer sejtjeiben vizsgáltuk meg ezeket a molekulákat, és arra a következtetésre jutottunk, hogy képesek bizonyos immunfolyamatokat, köztük az autoimmun folyamatokat is befolyásolni. Innen jutottunk el odáig, hogy általánosabb a funkciójuk: az immunválasz koordinálásában is lehet szerepük. Állatkísérletekkel, egerekben hozzuk létre a fertőző betegségmodelleket, amelyek alapján megvizsgáljuk, hogy a szabályozó molekulák hiányában, vagy éppen túlműködése esetén hogyan reagálnak a különböző fertőzésekre. Előbb részletesen tanulmányozzuk azokat a folyamatokat, amelyekben ezeknek a szabályozó molekuláknak szerepük van, a későbbiekben pedig a betegségek lefolyására, prognózisára, a gyógyszerek hatásmechanizmusára vonatkozóan is válaszokat keresünk. Ez a munka egyenes folytatása korábbi kutatásainknak, amikor azt vizsgáltuk, hogy ezek a molekulák milyen géneket szabályoznak. Találtunk olyan géneket, amelyek kapcsolatot jelentettek az autoimmunitás, egyáltalán az immunválasz feltételeiről, s így jutottunk arra az elhatározásra, hogy ezt a fertőző betegségmodellek esetében is megvizsgáljuk, amire a pályázati támogatás most lehetőséget nyújtott.

- Hogyan hatnak az anyagcserére ezek a szabályozó molekulák? A számos betegség kockázati tényezőjét jelentő elhízás genetikai hátterével nem foglalkoznak?
- Munkacsoportunk onnan indult el, hogy az általunk vizsgált molekulák zsírmolekulák által szabályozódnak és valamilyen módon, mint egy karmester, az anyagcserét is szabályozzák. Az már ismert, hogy kapcsolat van az anyagcsere és az immunrendszer között, de még nem tudjuk pontosan, miben áll ennek lényege. Az a szabályozó faktor, amelyet legintenzívebben tanulmányozunk, képes a zsíranyagcserét is befolyásolni, például a zsírsejtek érését, differenciálódását, hozzájárul ahhoz, hogy több zsírsejtje legyen az embernek. A nagy éhínségeket azok élték túl, akikben ez a szabályozó funkció jól működött, volt tartalékuk. Ma viszont azok járnak rosszabbul, akiknek nagyobb a tartalékfelhalmozó kapacitásuk, mivel ez a mostani, táplálékbő időszakban elhízáshoz vezet. Bár ezek a molekulák az immunválasz szabályozásán túl az anyagcserében is szerepet játszanak, az utóbbival csak a sejtek szintjén foglalkoztunk. Nem elhízást befolyásoló géneket keresünk, hanem inkább olyanokat, amelyek egy-egy sejt esetében a zsírok felvételét és raktározását szabályozzák.

- Milyen módszereket, technológiát alkalmaznak a debreceni központban?
- Egyik jól ismert módszer a chip technológia, segítségével egyszerre lehet meghatározni, hogy egy adott sejtben, szövetben melyik géntermékből mennyi van jelen. E téren jelentős előrehaladásról tudok beszámolni. A texasi egyetem houstoni orvoskarával sikerült kollaborációt kialakítani, s ennek eredményeként előállítottunk egy 20 ezer emberi gén lenyomatát tartalmazó chipet, amelyet a két egyetem közös használatában lehet működtetni. Több új módszerrel is gazdagodott a központ. Az úgynevezett PCR technikát most már nagyobb áteresztő képességgel tudjuk alkalmazni, nemcsak több száz, hanem akár több ezer gén vizsgálatára. Robotizáltunk bizonyos módszereket, így még több vizsgálatot tudunk végezni adott mintaszámmal.

- Miért szerencsés, hogy önálló Klinikai Genomikai Központ működik Debrecenben?
- Elsősorban azért, mert jobban összekapcsolódhatnak, ötvöződhetnek az alapkutatási eredmények és a betegekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok, jobban definiálhatóvá válnak egyes betegségcsoportok. Mindemellett pedig elérhetővé válnak azok a technológiák, amelyek egyébként nem lennének biztosítva egy-egy ilyen munkacsoport számára. A kormány sajnálatos módon még nem ismerte fel, hogy a genomikára egy kicsit többet kellene áldozni, szemben olyan országokkal, mint Ausztria, Németország, Észtország, Brazília, Kína, ahol komoly pénzeket fordítanak arra, hogy a génkutatásnak ez az új, forradalmi ága fejlődni tudjon. Magyarországon külön program nincs, különböző projectek, pályázatok alapján lehetséges a hazai fejlesztés. Ennek a hátulütője, hogy amikor ezeknek a vizsgálatoknak világszerte eredményük lesz, mi nem sokat tudunk majd hozzáadni, csak megvásárolhatjuk mások szellemi termékét.