HDL, a koleszterinszivacs

Állítsd be Google keresőjét, hogy a találatok között biztos ott legyen a Weborvos!

A statinokkal történt intervenciós vizsgálatok harmadik nagy körét fémjelző első eredmények szerint az új célértékként megfogalmazott 1,8 mmol/l LDL- koleszterin érték további csökkentése nem látszik kivitelezhetőnek.

A lipidek közül a következő célpont a HDL-szintjének emelése lehet, hiszen részben új biokémiai ismeretekkel, részben új klinikai tanulmányok eredményeivel lettünk gazdagabbak ezen a területen. A HDL-koleszterin szint jelentőségére a Framingham és PROCAM vizsgálatok hívták fel a figyelmet, amely epidemiológiai felmérések egyértelműen kimutatták, hogy az alacsony HDL-koleszterin koncentráció igen jelentős ISZB rizikófaktor.

Az elmúlt évtized kutatásai alapján tudjuk, hogy a HDL az atherosclerosis folyamatának egyik kulcsszerepet játszó védő eleme. A HDL lipoprotein partikulum két fő fehérjéje az apoprotein A1 és a A2, és emellett foszfolipidet és koleszterint tartalmaz. A HDL-metabolizmust illetően fontos felfedezés volt, hogy a szervezet két specifikus receptorral bír a HDL-sejtekhez való kötődését illetően, így a makrofágok felszínén ABCA1, illetve a májsejteken SR-BI receptorok foglalnak helyet. Az ABCA1-receptorokhoz specifikusan a pre-HDL-partikulum kötődik, amelyen keresztül a makrofágokban lévő koleszterinnel kapcsolódni tud, majd már, mint koleszterindús HDL jut vissza a keringésbe, és a májbeli SR-BI-receptoron keresztül a koleszterint a májba juttatja. Ez a „reverz koleszterin transzport" egyik mechanizmusa. A koleszterinben gazdag HDL másik katabolikus útja, hogy „átadja" a koleszterint az LDL-partikulumnak, és ezáltal csökken saját koleszterintartalma. Ezt a folyamatot a koleszterinészter-transzferprotein (CETP) végzi. A vázolt metabolikus lépések már sejtetik, milyen pontokon (receptor, enzim) lehet beavatkozni a HDL-partikulum sorsába.

A HDL az érfal koleszterin mentesítése mellett számos egyéb kedvező hatással bír. A vaszkuláris tónust befolyásolja, mivel kimutatottan fokozza az endoteliális sejtekben az NO termelődését. Az NO az endothel élettanában kulcspozíciót tölt be, hiszen vazodilatativ kapacitása mellett antiproliferativ, antioxidáns és antitrombotikus hatással is bír. Emellett a HDL fokozza a prosztaglandinok közül a PGI2 termelését, valamint ugyancsak új ismeret, hogy az endothelin termelést mérsékelni képes. Felfedezték a HDL gyulladáscsökkentő szerepét is. Ismertté vált, hogy a HDL az adhéziós molekulák képződését gátolni képes, és kivédi a CRP endothelkárosító hatását is. A trombocita aktiváló faktor (PAF) lebontását elősegítve lényegében nagyon fontos pro-inflammatorikus lépést képes kiküszöbölni.

A HDL és a hemosztázis viszonya igen széleskörű, hiszen a korábban említett NO és PGI2 befolyásolása mellett a von Willebrand-faktor és a szöveti faktor (TF) képződését képes csökkenti, ugyanakkor emeli a szöveti faktor gátlásáért felelős anyag (TFPI) koncentrációját. Az előbbiek alapján az endothel funkció javítása a lipidhatások mellett nagyon jelentős mozzanat, amelyhez kapcsolódik az endothel sejtek migrációjának és poliferációjának fokozása, ill. az endothel sejtek apoptozisának gátlása. A végső eredmény tehát endothel protekció és az atherosclerosis gátlása.

A HDL Janus arcú szerepét is hangsúlyoznunk kell, ugyanis akut fázis reakciók esetén a generálódó amiloid a HDL-re kötődve annak átalakulását vonja maga után, és ezekben az esetekben a HDL az antiatherosclerotikus hatásait a vizsgálatok szerint elveszíti, így plakk stabilizáló szerepe a háttérbe kerül.

A HDL-szint emelését első vonalban életmód változtatással érhetjük el, hiszen a dohányzás abbahagyása mintegy 20%-kal, míg a fizikai aktivitás fokozása révén akár további 10%-kal is emelhetjük a HDL-szintet. A HDL-szintet a statinok 5-10 %-ban, a fibrátok 10-15%-ban, míg a nikotinsav legújabb származéka, a Niaspan legalább 30%-kal képes emelni. A HATS vizsgálatban kisdózisú simvastatin és nikotinsav adása mellett szignifikáns coronaria plakk regresszió volt megfigyelhető, egyúttal a nagy coronaria események (MCE) 90%-os csökkenését észlelték. Egy másik, fibrátsavat alkalmazó vizsgálatban (VAHIT) az LDL-koleszterin lényegében változatlan volta mellett a HDL-szint 6%-os emelkedése és a primer végpontok 22%-os csökkenése volt megfigyelhető. A fibrátok HDL emelő hatása elsődlegesen a triglicerid csökkentésén keresztül manifesztálódik.

Az elmúlt pár év kiemelkedő eredményt hozott a HDL-kutatás területén, hiszen nem régiben jelent meg az intravaszkuláris UH-os (IVUS) eljárással követett vizsgálat, amelynek során az „apoA1 Milano", egy mutáns HDL-fehérje rekombináns alakját infundálták súlyos coronaria sclerosisban szenvedőkben és 6 hetes kezelés után a direkt vizsgálat 4%-os plakk regressziót igazolt. Az A1 Milano mutációs formát hordozóknál alacsony HDL-koleszterin koncentráció figyelhető meg, de ennek ellenére az atherosclerosis nem jellemző. Ez jól igazolja azt a megállapítást, amely szerint a HDL-koleszterin koncentráció mellett az összetevők aránya, így az apo-A1 (és nem az apo-A2) konfigurációja, és ezáltal funkciója perdöntő lehet.

Az eredmény jelentősége, hogy a hasonló technikával végzett REVERSAL vizsgálatban atorvastatinnal igen drasztikus LDL-koleszterin csökkentést lehetett elérni, de a plakkok esetében csak a progresszió gátlása jelentkezett, míg regressziót nem találtak. Ennek alapján újból megerősítést nyer az az állítás, hogy komplex, az LDL és a HDL szintjét közösen normalizáló kezelési stratégiát kell a későbbiekben alkalmazni.

A HDL mimetikumok első képviselője tehát a rekombináns apo A1 Milano Milano/foszfolipid komplex, amely viszont nagysága miatt csak infúzióban adható, viszont peptid formájának előállítására nagy erőfeszítéseket tesznek, és már létezik is oralis készítmény, amelynek klinikai kipróbálása most kezdődött el.

A leginkább gyerekcipőben lévő kezdeményezések az apo A1 Milano gén vakcina formájában történő bevitele, ill. a hepatikus HDL-receptor, az SR-BI expresszió fokozására irányuló törekvések.
A másik kiugró eredményt is most publikáltak, amely a CETP gátlását okozó vegyület, a torcetrapib kimagasló HDL emelő hatásosságáról szól. A vegyülettel most kezdődik a III-as klinikai fázis, ill. egy IVUS vizsgálat. (Ezekben a hónapokban dől el az FDA részéről, hogy az IVUS technikát elfogadják-e legitim, „puha végpont" jellegű vizsgálatnak, amely jelentősen visszaszorítaná a „kemény" klinikai végpontú vizsgálatok szerepkörét). A torcetrapib 2x120 mg-os adagjával 100%-os HDL-emelést sikerült elérni, és a vegyület jól volt kombinálható atorvastatinnal is. Egy japán CETP-inhibitorral is folynak már III-as fázisú vizsgálatok, amely azonban kevésbé bizonyult effektívnek. Igen érdekes a CETP-vakcina alkalmazása, amelynek CETP-ellenes hatása révén 8%-os HDL-emelés volt elérhető, de a statin-kezeléshez való hozzáadása nem emelte tovább a HDL-t.

A sejtmag receptorcsaládok egyik leginkább az érdeklődés homlokterébe került formája a PPAR rendszer. Az egyes alcsoportok (alfa, gamma, delta) különböző mértékben befolyásolják a lipid és energiaháztartást, így az alfa növeli a HDL-t és csökkenti a trigliceridet (ennek agonistái a fibrátok); a gamma növeli a HDL-t és csökkenti az inzulin rezisztenciát (ennek agonistái és glitazonok). A PPAR agonistákkal kapcsolatban nagyon sok kérdés még megválaszolatlan. Már két készítmény is visszavonásra került a mellékhatások miatt, és a hozzáértők szerint túl sok gén működését befolyásolják, ezért csak nagyon alapos elemzés, kipróbálás és szelekció után lesznek alkalmazhatóak. A kutatások rendkívül nagy intenzitással folynak ezen a területen, így a tesaglitasar már III-as fázisban lévő alfa-gamma kombinációs agonista vegyület.

A HDL-metabolizmusra vonatkozó eredmények és a klinikai vizsgálatok adatai egyértelműen bizonyítják számunkra, hogy a lipidprofilon belül körvonalazható egy másik fontos célpont, az effektív HDL szintjének növelése. A minőségi HDL emelésére napjainkban a statinok, a fibrátok és a nikotinsav használhatók elsődlegesen, de egyre intenzívebben körvonalazódnak az egyéb, hatásosabb kezelési lehetőségek.

Ajánlott irodalom:
Brown BG, Zhao XQ, Chait A et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345: 1583-92
Calabresi L, Gomaraschi M, Franceschini G. Endothelial protection by high-density lipoproteins: from bench to bedside. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003 Oct 1;23(10):1724-31. Epub 2003 Sep 11.
Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R.
Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Nov 5;290(17):2292-300

Dr. Császár Albert
Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Budapest