Ugyanaz, másképpen a diabétesz kezelésben

Új szakmai irányelv a cukorbetegek szív - és érrnedszeri kockázatának csökkentésében.

A 2-es típusú cukorbetegség alapvető tényezői az inzulinelválasztás zavara (károsodott béta-sejt funkció, azaz az inzulintermelő sejtek csökkenő működési képessége) és az inzulinrezisztencia (az inzulinhatás kóros csökkenése, azaz a szervezetben termelődő inzulin egy kisebb hatásfokú hasznosulása sejtekben).

A csökkent inzulinválasz a vércukorszint tartós emelkedettségével jár, ami a cukorbetegséget kísérő és prognózisát meghatározó akcelerált érelmeszesedés és az ún. nagyér-rendszeri szövődmények (macroangiopathia) kialakulásának kulcseleme. Közvetlen szerepe van a társuló kóros vérzsír eltérések létrejöttében, továbbá a 2-es típusú cukorbetegségben igen gyakori metabolikus szindróma és elhízás középpontjában is az inzulinrezisztencia/hyperinzulinaemia áll.

A betegség két fő tényezőjének megfelelően tehát a normális vércukorszint visszaállításhoz is kétféle terápiás támadáspont adódik: az inzulintermelés mennyiségének növelése, és az inzulin felhasználás hatékonyságénak növelése (az inzulinrezisztancia) csökkentése.

Az inzulintermelés mesterséges fokozása kétélű fegyver, mivel az hosszabb távon a béta-sejtek kimerüléséhez, azaz funkciójuk elvesztéséhez is vezet.

A 2-es típusú cukorbetegség kezelésében az inzulinrezisztencia csökkentésére az életmód, étrend és fizikai aktivitás változtatásával elért testsúlycsökkenésen kívül jelenleg legkorszerűbb farmakológiai lehetőség a tiazolidin-dionok (glitazonok) csoportba tartozó készítmények alkalmazása. Ezek az insulin-sensitizer-ként (itthon inzulinérzékenyítőként) is ismert készítmények (pl.: roziglitazon, pioglitazon) a hatásukat elsősorban egy specifikus receptor – a peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor (PPARγ) – aktiválása útján fejtik ki.

A zsír- és a cukoranyagcserét befolyásoló gének átírására gyakorolt hatás következtében fokozódik a máj, a zsírszövet és a vázizom sejtjeinek inzulinérzékenysége, ezáltal növekszik az inzulinfüggő cukorfelhasználás, valamint csökken a máj glukóz termelése. A vércukorszint javulásával párhuzamosan a keringő inzulin mennyisége is csökken.

A 2-es típusú cukorbetegségre jellemző, fokozatosan jelentkező béta-sejt károsodás és az anyagcsere helyzet romlása a betegek zömében szükségessé teszi az alkalmazott antidiabetikus kezelés változtatását, kiegészítését, hatékonyságának növelését. A jelenlegi szakmai irányelvek szerint, ha az életmódkezelés és elsőként választandó metformin-monoterápia 3 hónap elteltével sem biztosítja a terápiás cél (HbA1c<7,0%) elérést, kombinált antidiabetikus kezelés bevezetése szükséges. Az antidiabetikus terápia 2. lépéseként az egyik ajánlott lehetőség a metformin+ pioglitazon kombináció.

E két hatóanyag együttes adása jelentős előnyt képvisel a 2-es típusú cukorbetegség orális kezelésében, mivel az eltérő támadáspontú vegyületek hatásai részben kiegészítik, részben javítják egymást.

Mindemellett a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében is előtérbe került a fix gyógyszerkombinációk alkalmazása, mivel ezek használata a gyógyszerszedést egyszerűbbé teszi, kisebb a tévesztés lehetősége, javul a betegek terápiás együttműködése, ami végső soron hozzájárul az eredményesebb vércukor-kontrollhoz.

A GLITAZONOK KÜLÖNBÖZŐSÉGEI
Mint, ahogy az már szóba került, a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében az inzulinrezisztencia csökkentésére jelenleg a tiazolidin-dionok (glitazonok) csoportba tartozó készítmények jelentik az egyedüli gyógyszeres lehetőséget, mégis merültek fel kétségek e készítmények alkalmazásával kapcsolatban.
A gyógyszercsoport egyik legismertebb képviselőjével, a roziglitazon-nal kapcsolatban a klinikai vizsgálatainak meta-analízise a szívinfarktus kockázatának szignifikáns növekedését (relatív rizikónövekedés 43%), valamint a szív- és érrendszeri eredetű halálozás kockázatának esetleges emelkedését jelezte. Mivel a 2-es típusú cukorbetegek fő halálozási oka a szív- és érrendszeri problémák – és azon belül is a szívinfarktus – így ez meglehetősen súlyos felismerés volt.

Azonban a gyógyszercsoport nem egyetlen vegyületből áll, a különféle hatóanyagok pedig eltérő tulajdonsággal bírnak. Ennek köszönhetően egy másik hatóanyag, a pioglitazon alkalmazása viszont megvalósította a gyógyszercsoporthoz fűzött reményeket.
A leglényegesebb különbséget talán a két hatóanyag közvetlen összehasonlításán alapuló vizsgálat mutatja. Derosa G. és mtsai 103, 2-es típusú és metabolikus szindrómában szenvedő cukorbetegben hasonlította össze a metformin terápiához adott 15 mg pioglitazon vagy 4 mg roziglitazon hatását egy 12 hónapos, kettős-vak, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az alkalmazott dózisban mindkét készítmény ugyanolyan hatékonyan javította a betegek vércukorszint kontrollját, azonban a lipidprofilra (vérzsírok szintjére) szignifikánsan eltérő hatást gyakoroltak.

Metformin+pioglitazon kezelés mellett a triglicerid-, az LDL-koleszterin- és az összkoleszterinszint kedvezően csökkent (-0,47 mmol/l, -0,21 mmol/l, -0,49 mmol/l), míg metformin+roziglitazon terápia esetén ezen paraméterek érdemben nem változtak vagy inkább növekedtek (-0,03 mmol/l, +0,08 mmol/l, +0,21 mmol/l). Továbbá a védő hatású HDL-koleszterinszint is szignifikánsan kedvezőbben alakult pioglitazon kezelés mellett, (+0,1 mmol/l emelkedés vs -0,03 mmol/l csökkenés). Ezzel egyedülálló a jelenleg forgalomban lévő orális antidiabetikumok között.

A PROACTIVE tanulmány mindezidáig az egyetlen publikált, kemény kardiovaszkuláris végpontú, tiazolidin-dionnal végzett klinikai vizsgálat. Az 5.238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett, prospektív, randomizált, multicentrikus, multinacionális, placebo-kontrollos vizsgálatban a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálatban egyébként több magyarországi centrum is részt vett, 1022 magyarországi beteg bevonásával.

A vizsgálat 3,5 éves időtartama során a pioglitazont szedők között kevesebb szív- és érrendszeri esemény fordult elő, mint a placebot kapók között. A legfontosabb másodlagos végpontok – összesített halálozás, nem fatális miokardiális infarktus, stroke – elemzésekor a pioglitazonnal kezelt csoportban szignifikánsan kevesebb esemény fordult elő, mint a placebo csoportban; relatív kockázatcsökkenés 16% volt. Tehát a pioglitazon (az egyébként is magas kockázatú) kettes típusú cukorbetegségben szignifikánsan csökkentette a miokardiális infarktus és/vagy stroke okozta halálozást.

Ezt a hatást alaposabban megvizsgálva 19 klinikai vizsgálat (16.390 beteg) meta-analízise is igazolta azt a megfigyelést, hogy a pioglitazon alkalmazása mellett a halálozás, az infarktus és a stroke kockázata csökken. Az előfordulást elemző görbék tanúsága szerint kb. egy év pioglitazon kezelés után válik a pozitív szív- és érrendszeri hatás szignifikánssá.

Ezt a pozitív hatást a hatóságok és szakmai társaságok is elismerték. Míg a roziglitazon kombinációs felhasználását illetően – a módosított európai és magyarországi alkalmazási előírása szerint, – növekszik az ischaemiás szívbetegség kockázata, ezért fokozott óvatosság és egyéni mérlegelés szükséges (valamint az inzulinnal való együttadását csak kivételes esetben és a legnagyobb óvatosság mellett javasolja), addig a pioglitazon kombinációs terápiában történő alkalmazási előírása egyértelműen megállapítja, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú (ischaemiás) kardiovaszkuláris problémák.

Mindezen megfontolások tükröződnek az ADA (Amerikai Diabetes Társaság)/EASD (Európai Diabetes Társaság), valamint az MDT/Belgyógyász Szakmai Kollégium legújabb, 2009-es szakmai irányelvében is, amelyek szerint TZD készítmény használatára egyértelműen csak a pioglitazon alkalmazását javasolják.