Új eljárás a tüdőrák egy fajtájának kezeléséhez

Az elmúlt évtizedek kitartó orvos-biológiai kutatásai egyre több betegség, így egyes daganatok esetében is eljutott a betegségek kialakulásáért felelős gének azonosításáig.

"Ez lehetővé teszi úgynevezett molekulárisan célzott gyógyszerek kifejlesztését. Ezek az újfajta gyógyszerek a hibás géneket vagy ezek termékeit közvetlenül befolyásolják és az ezredforduló óta már egyre több daganatfajta kezelésében hoztak áttörést.

A célzott terápiás szerek általában kevesebb mellékhatást okoznak mint a hagyományos kemoterápiás szerek. Azonban éppen a speciálisan pontos hatásmechnizmusuk miatt csak akkor hatásosak, ha célba vett kóros gén ténylegesen jelen van az adott beteg daganatában. Ezért ezeknek a szereknek az alkalmazását egyre inkább hozzákötik a kóros gén illetve fehérje kimutatására alkalmas diagnosztikai eljáráshoz.

A Semmelweis Egyetem Kooperációs Kutatóközpont három évvel ezelőtt jött létre, azzal a céllal, hogy a hazai biotechnológiai ipar részvételével alkalmazott gyógyszerkutatást végezzen és ilyen célzott terápiás szereket valamint az ezekhez tartozó diagnosztikai eljárásokat fejlesszen. A kutatóközpont szakmai vezetője és elnöke Prof. Kéri György. Kutatóink a három év alatt 43 tudományos publikációt jelentettek meg és 17 szabadalmi leírást nyújtottak be. Kémikusaink több ezer vegyületet szintetizáltak, melyeket biokémiai és biológiai biológiai rendszerekben teszteltünk. Új hatékony gátló vegyületeket fejlesztettünk ki tíz új biológiai daganat célpont ellen. Három új hatóanyagot fejlesztetünk ki a neurogén gyulladások csökkentésére. Létrehoztunk egy 15,000 biológiai eredményt tartalmazó integrált számítógépes adatbázist, és egy hatás-szerkezettani vizsgálatokra alkalmazható programot. Két új tesztrendszert állítottunk be gyógyszervegyületek és a kezelés sikertelenségét okozó okozó, ún. gyógyszerrezisztencia MDR fehérjék kölcsönhatásának vizsgálatára. Kifejlesztettünk egy új diagnosztikai eljárást többszörös gyógyszer-rezisztencia mérésére daganatokban és gyulladásos bélbetegségekben. Ezen kívül két Európai Uniós kutatási projektben veszünk részt, az egyiket mi koordináljuk.

A Kooperációs Kutatóközpont egyik legfontosabb daganatellenes hatás szempontjából fontos cél génje az úgynevezett EGFR („Epidermal Growth Factor Receptor"). Az EGFR egy sejtfelszíni növekedési faktor receptor fehérje, amely fokozza a sejtosztódást és a sejtek életképességét. Mivel sok daganatfajtában, így a tüdőrákok nagy részében is, nagy mennyiségben van jelen ez a fehérje, felmerült, hogy az EGFR célzott gyógyszeres gátlása daganatellenes hatást eredményezne. A világon több gyógyszergyár és biotechnológiai vállalat fejlesztett ki ilyen EGFR gátló hatóanyagokat. Ezek közül két szer eljutott a klinikai kipróbálásig és ezek közül az egyiket az Egyesült Államokban engedélyezték a hagyományos terápiára nem reagáló tüdőrákok kezelésére 2003 elején. 2003 végére azonban nagy számú betegen végzett klinikai vizsgálatok azt jelezték, hogy a betegek csak nagyon kevés, néhány százalékában zsugorodott a daganat a kezelés hatására és az EGFR fehérje puszta jelenléte nem jelezte előre a célzott terápia sikerességét. Ekkor lázas kutatás kezdődött a világban, hogy megértsék a jelenség okát és kiderítsék, hogyan lehetne kiválasztani azokat a betegeket akiket érdemes EGFR gátló gyógyszerekkel kezelni.

Ezzel párhuzamosan a mi laboratóriumainkban is előállítottuk az EGFR fehérjét úgynevezett rekombináns géntechnológiával, létrehoztunk biokémiai tesztrendszereket, amelyek segítségével az EGFR működését vizsgálni tudtuk, és vegyészeink racionális hatóanyagtervezéssel és számítógépes modellezéssel új EGFR gátló vegyületeket állítottak elő. Az EGFR gén in vivo, emberi daganatokban történő vizsgálatára alkalmas diagnosztikai eljárásokat is beállítottuk mint amilyen az úgynevezett immunhisztokémia és a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH). Ezekről a munkáinkról rendszeresen beszámoltunk szakmai fórumokon.

Ezért keresett meg egy tüdőrákban szenvedő nőbeteg lánya, hogy adjunk tájékoztatást a tüdőrákok kezelésének legújabb lehetőségeiről. A nőbeteg többszörös agyi daganatos áttéttel rendelkezett és a hagyományos kemoterápiás és sugárterápiára nem javult az állapota, így a betegség lefolyásának a prognózisa rendkívül rossz volt. Ezért a kutató központ igazgatója, Dr. Schwab Richárd, onkológusok és tüdőgyógyász kollégák (Dr. Oreskovich Károly, Dr. Strausz János, Dr. Moldvay Judit) bevonásával kérte az OGYI egyedi engedélyét az egyik külföldön már törzskönyvezett EGFR gátló beszerzésére és alkalmazására. A beteg kezelésére a budapesti MÁV Kórház és Rendelőintézet Prof. Pap Ákos által vezetett osztályán került sor 2004 első hónapjaiban Schwab doktor irányításával. A gyógyszeres kezelés hatására a beteg állapota rohamosan javult és nyolc héttel kezelés után az Onkológiai Intézetben Dr. Mangel László (Országos Onkológiai Intézet) irányításával végzett mágneses röntgen rezonanciával (MR) vizsgálat az agyi daganat áttétek szinte teljes felszívódását mutatták. A beteg jelenleg is szedi az EGFR gátló-t és immár több mint egy éve daganat és panaszmentes.

2004 májusában jelentette be két amerikai munkacsoport azt a szenzációs felfedezést, hogy csak azok a tüdőrákos betegek akiknek a daganatában az EGFR fehérje nem csak jelen van de az, a gén hibája, mutációja miatt szerkezetében is eltér a normális EGFR-től reagál kedvezően az EGFR gátló szerekre. Az EGFR génnek ez a mutációja százalékosan gyakrabban volt megtalálható az ázsiai betegekben, a nőkben és a nem dohányzókban. Például az amerikai betegekben csak 1-2%-ban fordult elő, addig a Japán nem dohányzó nők tüdőrákjainak több fele hordozta a kóros gént. Ez valószínűleg azt jelenti, hogy bizonyos genetikai háttér és környezeti hatás, de ebben az esetben nem a dohányzás, az EGFR gén mutációját okozza, ami a tüdőrák egy bizonyos típusának kialakulásának egy fontos lépése és ezért ezekben, és csak ezekben az esetekben hatásos az EGFR gátló terápia. Az elmúlt hónapokban sorban jelentek meg a tudományos közlemények amelyek alátámasztják ezt a megfigyelést.

Az EGFR gén mutációjának kimutatása azonban egy meglehetősen nehéz molekuláris diagnosztikai probléma. Dr. Peták István, a Prof. Kopper László által vezetett Semmelweis Egyetem I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet tudományos főmunkatársa, a Kooperációs Kutatóközpont K+F fejlesztéseinek egyik vezetője, Dr. Pintér Ferenc PhD hallgatóval azonnal elkezdte a mutáció kimutatására alkalmas vizsgálati módszer kifejlesztését. Ennek során sikerült egy hatékonyabb és a megbízhatóbb technológiát létrehoznunk, ami jelenleg szabadalmi bejelentés előtt áll. Az EGFR gátlóval sikerrel kezelt betegünkben is ki tudtuk mutatni az EGFR mutációját. Az EGFR mutációjának diagnosztikus célú kimutatására tudomásunk szerint még csak nagyon kevés helyen, például a Harward Egyetemen van mód. Ennek köszönhető, hogy külföldről, Belgiumból is küldtek hozzánk Budapestre tüdőrákban szenvedő beteg szövetmintáját, amiben szintén kimutattuk ez EGFR mutációt. A mai napig több mint 10 betegben vizsgáltuk meg az EGFR gént. A sikeres vizsgálatok aránya ~75%. Az esetek egy fennmaradó részében a mintában nagyon kevés a daganatos sejt vagy a fixálás során túl erősen megkötődnek a daganat DNS molekulái. A vizsgálatokat az Semmelweis Egyetem I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetben végezzük részben olyan készülékeken, amelyek beszerzését a Terry Fox Fuss a Rákkutatásért Alapítvány támogatott. A kutatás vegyszerköltségét pedig az NKTH által koordinált, a Koperációs Kutatóközpont „MOLDIAG" K+F pályázata támogatja.

A EGFR mutáció diagnosztikai módszerének új, hatékony módjának kifejlesztése mellett felfedeztük, hogy a mutáns gén meg is sokszorozódott az EGFR terápiára rendkívül jól reagáló betegünk esetében. Ezzel elsőként hívtuk fel a figyelmet arra, hogy a kóros, mutáns EGFR gén egyes tüdődaganatokban meg is sokszorozódhat és ezeket a daganatokat különösen eredményesen lehet kezelni EGFR gátlókkal. Ezeket a betegeket a mutáció vizsgálatot kiegészítő, génsokszorozódást (amplifikáció) kimutató FISH vizsgálattal lehet azonosítani. Eredményeinkről a hazai onkológusokat, tavaly novemberben, a Magyar Klinikai Onkológusok kongresszusán három prezentációban tájékoztattuk. Külföldön idén áprilisban Angliában rendezett, nemzetközi tumorsejtbiológiai kongresszuson, felkért előadásként fogjuk ismertetni.

Most úgy érezzük, hogy kutatóként és orvosként is kötelességünk felhívni a magyar közvélemény figyelmét a tüdőrák egy bizonyos fajtájának erre a lehetséges kezelési módjára. Az EGFR mutációt tartalmazó tüdődaganatok aránya az összes tüdőrákos eseteken belül Magyarországon nem ismert. Ezt csak több száz beteg vizsgálata után tudjuk megállapítani. Más országokban végzett vizsgálatok alapján a gyakoriságot maximum 10%-ra becsüljük. A tüdőrák azon fajtájának, minek e kezelése EGFR gátlókkal szóba kerül (un. nem kissejtes tüdőrák) előfordulása ~6300 beteg évente. Ezek közül sebészileg nem kezelhető esetek aránya ~75%. Ennek alapján becslésünk szerint kb. 200-300 betegnek lehet szüksége EGFR gátló kezelésre évente hazánkban.

Nagyon fontos megjegyezni, hogy az EGFR gátló terápia a tüdő daganatos betegeknek csak nagyon kis hányadában hatékony. Mivel a kezelés rendkívül drága, újabb és még pontosabb kiegészítő diagnosztikai eljárások megjelenéséig csak az EGFR mutációt hordozó betegeket érdemes kezelni. A EGFR mutáció vizsgálat elvégzését szövettani mintából a kezelő szakorvos kérheti az I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetben. Ezért kérjük a betegeket, hogy forduljanak orvosukhoz vagy orvoscsoportunkhoz tájékoztatásért, indolt-e a vizsgálat elvégzése az adott betegség esetében."

A Semmelweis Egyetem Kooperációs Kutatóközpontja