Új fegyver a rák elleni harcban | Weborvos

Már hazánkban is elérhető a rákban szenvedő betegek életét meghosszabbító, új hatásmechanizmuson alapuló gyógyszer.

„Az érképződés-gátlás elmélete már mintegy 30 éve ismert az onkológiában. Most jött el az idő, hogy a mindennapokban, a gyógyításban is alkalmazni tudjuk. A probléma óriási, adott lakosságszámra vetítve Magyarországon halnak meg a legtöbben vastag- és végbélrákban. Évente 7500 új vastag- és végbélrákban szenvedő beteget regisztrálnak hazánkban és évente mintegy 5000 ember hal meg ebben a betegségben." – mondta Prof. Dr. Láng István az Országos Onkológiai Intézet osztályvezető főorvosa.

Az új gyógyszer a daganatellenes gyógyszerek legújabb generációjának képviselője, ún. célzott daganatterápiát tesz lehetővé. Ez azt jelenti, hogy a kemoterápiás szerekkel szemben, melyek egyaránt pusztítják a daganatos és az egészséges sejteket, ez az új gyógyszer „testre szabottan" a daganatok táplálásában és működésében kulcsszerepet játszó, érképződést szabályozó fehérjét célozza. További óriási előnye az új gyógyszernek, hogy nincsenek a kemoterápiás szereknél megszokott mellékhatások.

Dr. Szűcs Miklós a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium elnökének véleménye szerint az érképződés gátlásán alapuló gyógyszer fontos szerepet fog betölteni az áttétteles vastag- és végbélrákos betegek kezelésében. Kombinálva hagyományos kemoterápiás szerekkel a tudományos szakirodalomban leírt leghosszabb túlélést adja és a betegek életminőségét javítja. Számos más daganatféleségnél is vizsgálják a gyógyszer hatásosságát, és várható, hogy az elkövetkező években nem csak a vastag- és végbélrákos betegeknél alkalmazzák. Jelen pillanatban a gyógyszer csak ilyen indikációban adható, nincs TB támogatása és egyedi méltányossági kérelem benyújtásával hozzáférhető.

A vastag- és végbélrák okozta megbetegedés és halálozás elleni küzdelem kiemelt célja az Egészségügyi Minisztérium Nemzeti Népegészségügyi Programjának. A program cselekvési tervében foglaltak szerint „a Vastagbélszűrési Munkacsoport tavaly megkezdett tevékenységének eredményeként 2004-ben megkezdődött a lakosságszűrés szakaszos bevezetése (modellterületek, klinikai laboratóriumok; endoszkópos laboratóriumok kijelölése, a háziorvosi szolgálat felkészítése, a modellterületekre szorítkozó kommunikációs kampány)."

1971-ben publikálta Judah Folkman az angiogenezis gátlás /érképződés-gátlás/ elméletét. Ennek lényege, hogy ha gátoljuk a daganat érellátását, ezzel oxigén és tápanyag utánpótlását, megakadályozhatjuk további növekedését, áttétek képződését.

Érrendszer hiányában a daganatok kicsik maradnak, nem nőnek 1-2 mm3-nél nagyobbra. Ilyen állapotban évekig, akár évtizedekig is maradhatnak. Az érképződés nagyon bonyolult, összetett folyamat. Beindíthatják környezeti tényezők, hormonok, onkogének, növekedési faktorok, stb. Ezek eredőjeként a tumor az érképződési folyamat kulcsfontosságú elemeként ismert VEGF (vaszkuláris endotheliális növekedési) faktort kezd termelni nagy mennyiségben. E faktor hatására a daganat környezetében lévő erek kialakítani kezdik a daganat táplálására alkalmas érrendszert, ezáltal megteremtve a további áttétek képzésének és növekedésének lehetőségét.
Az új gyógyszer hatásmechanizmusa a VEGF gátlásán alapul. A szer monoklonális antitestként hozzákötödik a VEGF-hez így az nem tud kötődni a receptorához és nem indítja el az érképződést. A VEGF semlegesítése gátolja az új erek képződését, a meglévőket pedig sorvasztja.

Elsőként vastag- és végbélrákos betegeken bizonyították hatásosságát. 923 áttétes, vastag- és végbélrákos betegen folytatott klinikai vizsgálat bebizonyította, hogy a csak kemoterápiával kezelt betegek túlélési eredményeivel összehasonlítva az új gyógyszer kombinációban alkalmazása jelentős mértékben, 30%-kal meghosszabbítja a túlélést. Ez a kombináció az onkológiában fontos összes további mutatószámot is jelentős mértékben javítja (progressziómentes túlélés, a kezelésre adott válaszarány, a válasz időtartama).

Háttéranyag

Bevacizumab, az elsőként törzskönyvezett angiogenezis gátló terápia, melynek klinikailag bizonyított a daganatellenes hatása

Már 30 éve ismert, hogy az angiogenezisnek¹,², vagyis az új vérerek keletkezésének fontos szerepe lehet a daganatellenes terápiában. A vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) ligandként kapcsolódik a VEGF receptorokhoz. A VEGF egy olyan fehérje, amely az új vérerek kialakulásának folyamatára (angiogenezis) és az éretlen vérerek fennmaradására hat azáltal, hogy kötődés után aktiválja a két strukturálisan kapcsolatban álló membrán receptor tirozinkinázt, a VEGFR1-et és a VEGFR2-t, amelyeket a vérerek endothel sejtjein expresszálnak. A VEGF receptorhoz kötődése elindít egy szignalizációs kaszkádot, mely végül a tumorok érképződéshez vezet, vagyis az endothel sejtek képződésének, növekedésének serkentésével a VEGF központi szerepet játszik az angiogenezisben.

A felnőtt szervezet érrendszerét alkotó, érett vérerek túlélése nem függ a VEGF-től, vagyis az angiogenezisnek limitált a szerepe egészséges felnőttekben (pl. sebgyógyulás). Ez azt jelenti, hogy a VEGF gátlás megvalósítható terápiás stratégia. A VEGF a tumoros angiogenezis kutatásának középpontjába került, mert nélkülözhetetlen az 1-2 mm³-nél nagyobb átmérőjű tumorok további növekedéséhez. A tumornak, hogy meghaladja ezt a nagyságot, „át kell kapcsolnia" a diffúzióról a vérerek útján történő tápanyag és oxigén felvételre, ezt a folyamatot nevezik angiogén switch-nek. A legtöbb tumor VEGF-et expresszál, melynek döntő szerepe van a tumor érhálózatának kifejlődésében és fenntartásában, ami viszont elősegíti a tumor növekedését és a metasztázisok kialakulását.

A VEGF többek között serkenti
· a tumoros angiogenezist,
· serkenti a nyirokerek képződését, ezáltal a tumorsejtek eljutását a helyi nyirokcsomókig,
· gátolja a gazdaszervezet tumorra adott immunválaszát.
Mindezek a kutatások vezettek arra, hogy a VEGF gátlás szerepet kapott a tumorellenes terápiában. Az elsőként törzskönyvezett bevacizumab egy VEGF gátló, célzott biológiai terápiát eredményező gyógyszer (rekombináns, humanizált, monoklonális antitest), amely kötődik ligandjához, a VEGF-hez, semlegesítve azt.

A bevacizumab hatásai összefoglalva:
· a VEGF-hez kötődve gátolja a VEGF kötődését receptoraihoz,
· megakadályozza a tumorban az új vérerek képződését, a meglévőket pedig elsorvasztja,
· csökkenti a vaszkuláris permeabilitást, így csökken a tumoron belüli nyomás, ezáltal a citosztatikumok jobban elérik a daganatsejteket, fokozódik a kemoterápia hatásossága,
· csökkenti a tumor metasztatizáló képességét,
· támadáspontja más, mint a citotoxikus kemoterápiás szereknek: genetikailag stabil, normál endotheliális sejtek a célsejtjei, emiatt a citotoxikus szerekkel kombinálható a rezisztencia kialakulása nélkül,
· kombinációjával a citotoxikus szerek maximális dózisban alkalmazhatók, nincs additív toxicitás.

A preklinikai eredményeket több II. és III. fázisú klinikai vizsgálat igazolta, melyek közül a következő III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo és aktív kontrollos, nagy betegszámon végzett klinikai vizsgálatot emeljük ki. A vizsgálatot Hurwitz³ és munkatársai előzőleg még nem kezelt, metasztatikus colorectális karcinómában szenvedő betegek körében végezték, az elsődleges végpont: az össztúlélés meghatározása volt mindhárom csoportban.

A bevont 923 betegből 813 kapott random módon vagy IFL + placebo kezelést (1. csoport, n=411) vagy IFL + Avastin (5 mg/ttkg 2 hetente, 2. csoport, n=402) kezelést. A harmadik csoport bolus 5-FU/LV + Avastin (3. csoport, n=110) kezelést kapott. A 3. csoportba való beválogatást 300 beteg randomizációja után, egy interim biztonságossági analízist követően az előzetes terveknek megfelelően abbahagyták, amikor az Avastin + IFL kombinációs kezelés biztonságossága megalapozottnak és elfogadhatónak bizonyult.

A nagy betegszámú vizsgálat adatainak kiértékelése igazolta, hogy a bevacizumab kombinációban történő adása a bolusban adott IFL-lel egy klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett
· a teljes túlélésben, ezt átlagosan több, mint 4 hónappal hosszabbította meg (20,3 hónap 15,6 hónaphoz viszonyítva),
· a progressziómentes túlélésben, melyet átlagosan több, mint 4 hónappal növelt (10,6 hónap 6,2 hónappal szemben)
· a válaszadás arányában, amely 44,8 %-os volt 34,8 %-kal szemben.

A fenti adatok egyértelműen alátámasztják, hogy a bevacizumab kombinációban adva IFL-lel3 jelentősen megnövelte mind a teljes, mind a progresszómentes túlélést és a válaszadás arányát a metasztatikus colorectális karcinómában szenvedő betegek körében.

A bevacizumab kombinációban adva 5-FU/LV kemoterápiához, szintén szignifikánsan megnöveli a teljes és progressziómentes túlélést és a válaszadás arányát5. Ez fontos terápiás lehetőség azon betegek számára, akik nem tolerálják a mellékhatások miatt az irinotekán tartalmú kemoterápiás kombinációt.

A bevacizumab mellékhatás profilját tekintve is kedvező, nem súlyosbítja a kemoterápiás szerek mellékhatásit. A leggyakoribb mellékhatások az asthenia, hasmenés, hányinger, fájdalom, hipertenzió, proteinuria, legsúlyosabb, ritkán előforduló mellékhatások a vérzés, artériás thromboembolia és a gastrointestinális perforáció voltak 4.

A gyógyszer Magyarországon jelenleg az alábbi indikációban törzskönyvezett: Az Avastin (bevacizumab) metasztatikus colon vagy rectum karcinómás betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt, intravénás 5-fluorouracil/folinsavval, vagy intravénás 5-fluorouracil/ folinsav/ irinotekánnal kombinálva4.

Más típusú daganatos betegségekben is biztató adatokat mutató klinikai vizsgálatok folynak (emlő-, tüdőkarcinóma, veserák, pancreaskarcinóma). Reméljük, ezek a további jó eredmények rövidesen hozzájárulnak ahhoz, hogy a bevacizumab a daganatos betegek szélesebb rétege számára is hozzáférhető váljon a jövőben.

Rövidítések: IFL=irinotekán+5-Fluorouracil+leukovorin
5 FU/LV=5-Fluorouracil+leukovorin