Kettős hatással a depresszió ellen

Mi az összefüggés a depresszió és a fájdalom között? A megoldást a kettős hatású terápiák jelentik?

Régóta feltételezik, hogy az agyi szerotonin és a noradrenalin diszfunkció az egyik legfontosabb biológiai ok a depresszió patogenezisében, s nyilvánvalóan fontos szerepet játszik a depressziós betegek testi tünetei, különösen a fájdalom etiológiájában. A raphe magokban és a locus coeruleus-ban eredő szerotonerg és noradrenerg pályák nemcsak az érzelmek szabályozó központjában (a limbikus rendszerben) végződnek, hanem a leszálló pályákon keresztül a gerincvelőben is, ahol vélhetően a fájdalomérzékelést modulálják. A szerotonin és noradrenalin depléciója miatt megszűnhet ezen neurotranszmitterek fiziológiás gátló hatása a fájdalom átvitelére, és ennek következtében a normálisan nem fájdalmas testi ingereket is fájdalmasnak érezheti a beteg.

Ez azt jelenti, hogy a kettős hatásmechanizmusú antidepresszánsokkal, amelyek a szerotonin és a noradrenalin szintjét is befolyásolják, hatékonyabban lehetne kezelni a depresszió érzelmi és testi tüneteit – különösen a szelektív szerotonin-visszavételgátlókhoz (SSRI) képest. A klinikai vizsgálatok adatai támogatják ezt a feltételezést, mivel kimutatták, hogy a korszerű SSRI-k a kettős hatású szerekhez és a triciklikus antidepresszánsokhoz képest kevésbé befolyásolják a depresszióval kapcsolatos testi tüneteket és fájdalmat.

Antidepresszáns hatás
Hat randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat összesített elemzése is kimutatta, hogy a duloxetinnel kezelt betegek nagyobb arányban kerülnek remisszióba, mint az SSRI-k közé tartozó paroxetinnel (20 mg/nap) vagy fluoxetinnel (20 mg/nap) kezelt betegek (43% versus SSRI 38% versus placebo 28%). A mérsékelt vagy súlyos depressziós betegek (HAMD ≥ 19) alcsoportjának elemzése valóban szignifikáns különbségeket talált a remissziós arány tekintetében (duloxetin esetén 38% versus SSRI esetén 29%, p = 0,013). A duloxetin hatását nem befolyásolta a korábbi terápia; a duloxetin hasonlóan hatékony volt az SSRI-vel még nem kezelt és az SSRI-vel már kezelt betegek körében.

A depresszióval összefüggő fájdalom kezelése
A duloxetin hatásosságát a testi tünetek, különösen a fájdalmas testi tünetek leküzdésében nemcsak a depresszióskálák alapján értékelték ki (pl. a HAMD17 13-as tétele), hanem erre a célra szolgáló fájdalomskálákon is, beleértve a VAS-t. A duloxetin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a fájdalom súlyosságát. A VAS skála egyes tételein (pl. összfájdalom, hátfájdalom, vállfájdalom) átlagosan akár 46%-os javulás is megfigyelhető volt a kiindulási állapothoz képest a 9 hetes kezelés folyamán.

Közvetlen fájdalomcsillapító hatás
Logikusnak tűnhet a fájdalmas testi tünetek javulását a depresszió javulásával magyarázni a duloxetin kezelés során. Mindazonáltal kiderült, hogy a duloxetin nemcsak közvetett módon hat a fájdalomra, hanem ténylegesen közvetlen fájdalomcsillapító hatást is kifejt. A kutatók azt találták, hogy az összfájdalom javulásának mintegy 50%-a független volt a HAMD17 skálán elért összpontszám javulásától. A hát- és vállfájdalom esetében még nagyobb volt a közvetlen fájdalom csökkentés mértéke (61% illetve 59%). A fájdalmas testi tünetek javulásához még azt követően is magasabb remisszió arány társult, hogy számba vették a fő érzelmi tünetek javulását is.

Biztonságosság és tolerálhatóság
A duloxetin biztonságosságát és tolerálhatóságát placebo-kontrollos vizsgálatokban és egy nyílt, egyéves, hosszú távú vizsgálatban, különböző dózisokban (≤ 120 mg/nap) tanulmányozták. A duloxetin az újabb SSRI-khez hasonlóan kedvező tolerálhatósági profillal rendelkezik - a kezelés alatt fellépő, nem kívánatos mellékhatások a placebo-kontrollos vizsgálatok alapján. A szer tolerálhatósága hasonló az idősebb (≥ 65 éves) és fiatalabb (18-64 éves) betegek körében.

A leggyakoribb mellékhatás átmeneti, enyhe-mérsékelt hányinger volt, amely többnyire a kezelés megkezdése utáni első 2 napon jelentkezett. A kezelés első hete után a hányinger gyakorisága ugyanolyan volt, mint placebokezelés alatt. A klinikai vizsgálatokban a kezelést a hányinger miatt megszakító betegek aránya alacsony volt.

A duloxetin kardiovaszkuláris biztonságossági profilja kedvező. Duloxetinkezelés alatt nem észlelték a QTc szakasz szignifikáns megnyúlását. A duloxetinnel kezelt betegek QTc intervallumai nem különböztek a placeboval kezelt betegekéitől. A klinikai vizsgálatok a szívfrekvencia (1,6/perc), valamint a szisztolés (1,0 Hgmm) és a diasztolés vérnyomás (1,1 Hgmm) mérsékelt emelkedését mutatták. Ezek az emelkedések statisztikailag szignifikánsak voltak a placebocsoporthoz képest, de klinikai jelentőségük nem volt. Tartós vérnyomásemelkedés tekintetében nem volt szignifikáns különbség a duloxetin- és placebokezelés között.

A közlemények szerint szexuális funkciózavar nemcsak a depresszív tünetekkel kapcsolatban lép fel, hanem igen gyakran az antidepresszáns kezelés következményeként is (pl. ≤ 70% SSRI-kezelés esetén). A kezelés alatt akutan fellépő szexuális diszfunkció gyakorisága a paroxetinkezeléshez képest szignifikánsan alacsonyabb volt duloxetin kezelés során.

Mindazonáltal a duloxetinnel és a paroxetinnel kezelt betegcsoportok is szignifikánsan magasabb pontszámot értek el (gyakoribb szexuális funkciózavar) az Arizona Szexuális Élmény Skálán (Arizona Sexual Experience Scale – ASEX) a placebocsoporthoz képest.

A duloxetinnel kezelt betegeknél nem következett be klinikailag jelentős testsúlygyarapodás. 8-12 hetes, rövid távú vizsgálatok összesített adatai szerint a betegek testsúlya átlagosan 0,5 kg-mal csökkent. A nyílt, 1 éves, hosszú távú vizsgálatban kisfokú, 1,1 kg-os átlagos testsúlynövekedést találtak.

A klinikai vizsgálatokban a májenzimek számértékben szignifikáns, de klinikailag irreleváns emelkedését észlelték a duloxetin kezelés során (alanin aminotranszferáz, aszpartát aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz); a duloxetinnel kezelt betegeknél ritkán fordult elő ezen enzimek átmeneti, kóros mértékű emelkedése a placeboval kezelt betegekhez képest. A duloxetint nem szabad májelégtelenséggel járó májbetegségben használni. Óvatosságra van szükség akkor is, amikor a duloxetint más centrális hatású gyógyszerekkel együtt szedi a beteg, beleértve az alkoholt és a szedatívumokat.

(forrás: Michael Bauer†, Hans-Jürgen Möller & Edith Schneider: Duloxetin: egy új, szelektív, kettős hatású antidepresszáns)