Szervátültetés élő donorokból 2. rész

Thomas Starzl 1963-ban végzett első ortotopikus cadaver májtranszplantációját követően csak évek múlva kisérték a remélt sikerek. A felnőttkori májátültetés leggyakoribb indikációja hosszú időn át az alkoholos cirrhosis volt, az egyéb betegségek, mint heveny májelégtelenség, biliáris cirrhosis lényegesen ritkábban. A 90-es évektől fokozatosan a C vírus okozta cirrhosis a vezető indikáció.

A gyermekkori májátültetések leggyakoribb indikációja az epeúti fejlődési rendellenesség, mely cholestasishoz vezet és csak ezt követi a heveny májelégtelenség, az anyagcserezavar és a cirrhosis miatt végzendő májtranszplantáció.

A májátültetés helyzete, nemzetközi adatok: A májátültetések számának növekedése ellenére a várólistán levő betegek és a cadaver donorok száma között ugyan olyan egyre növekvő különbség figyelhető meg, mint a vesebetegek esetében. A májátültetésre várók száma nem csak relatíve, tehát gyakrabban felfedezett májbetegségek miatt, hanem abszolúte is emelkedett, ami elsősorban a hepatitis C vírus okozta cirrhosis és az alkoholizmus terjedésének rovására irható. Ezen túlmenően, szélesedett az indikációk és csökkent a kontraindikációk köre.

A donorok száma fokozatos emelkedés után az adott országban (szervezetben) egy bizonyos szinten állapodik meg, míg a várólistán levő betegek száma évről-évre jelentősen növekszik. Az Amerikai Egyesült Államokban 1998-ban 12056, 2001-ben 17286 beteg várt májátültetésre de évente csak 4500-4700 májátültetés történik. Csehországban és Horvátországban mintegy kétszer több májátültetést végeztek 2003-ban egymillió lakosra vonatkoztatva (6/millió lakos/év), mint Magyarországon ( 3/millió lakos/év). Nemzetközi adatok szerint a felnőtt betegek fele, a gyermekek háromnegyede hal meg a várakozási idő alatt a várólistán.

Májátültetés helyzete hazánkban: néhány sikertelen kísérlet után (Szécsény) 1995-ben történt az első sikeres májátültetés (Perner) a Semmelweis OTE Transzplantációs és Sebészeti Klinikáján. A mai napig (2004. június 30.) összesen 196 májátültetés történt, 14 esetben gyermekbe. Az évek során a májátültetések száma fokozatosan növekedett és átmeneti visszaesés után 2003-ban 31 májtranszplantáció történt, ami 3 májátültetés/millió lakos/év-nek felel meg.

A nemzetközi adatokat hazánkra vonatkoztatva, a szükséges májtranszplantációk számát 10-15/milllio lakos/év-re lehet becsülni, vagyis a jelenlegi májátültetések számát 3-5-szörösére kellene emelni annak érdekében, hogy minden indokolt májátültetést el lehessen végezni. A májátültetések számának növekedése elsősorban szervezési okokra vezethető vissza, jelentősen nőtt az u.n. multiorgan donorok száma és ebben jelentős szerepe volt a HUNGAROTRANSZPLANT szervezetének. Jelenleg 35 beteg van várólistán, közöttük kettő gyermek és eddig 21 májátültetés történt (2004.06.30.). Ennek alapján jelentősen javuló tendenciát lehet megállapítani.

Cadaver donorok: A máj átültetése elsősorban agyhalottakból történhet, azonban a máj átültethetősége sokkal több tényezőtől függ, mint a veseátültetésé. Az optimális halott donorok száma nem fedezi a szükségleteket, ezért több országban (elsősorban ott, ahol a törvény a hátramaradottak hozzájárulásához köti a szervek eltávolíthatóságát, (pl. Hollandia) terjed az ún. non heart beating donorok májának átültetése. Máshol – főként sürgős esetekben – elfogadják a marginális donorok májának felhasználását is (zsírmáj, elhízás /BMI>30/ labilis keringés, kontrollált szepszis, inotrop támogatás, 60 év feletti életkor, anti-HCV pozitív donorból HCV pozitív recipiensbe, anti-HBc pozitív donorból anti-HBc pozitív recipiensbe, gyógyultnak ítélt malignus tumor).

Halott gyermekdonor – szerencsére – ritka, ezért, bár a gondolata már az 1970-es években felmerült, az 1990-es évektől kezdett tért hódítani a gyermekekbe történő átültetés céljából az ún. "reduced size liver", amikor a felnőtt máj 2-3-(4) szegmentumát ültetik át a gyermekbe. Ennek a módszernek előnye, hogy a beteg és a graft túlélése azonos a teljes máj átültetésével, csökken a várakozási idő, ugyanakkor hátránya, hogy a máj másik fele nem használható fel. Ezért dolgozták ki a “split liver" módszerét, amikor a májat két beültethető részre választják szét. Ez történhet a máj eltávolítása után “back table" módszerrel vagy még a holttestben, “in situ".

Ezzel a módszerrel a 2-3 vagy az 1-2-3-4 szegmentumot lehetőség szerint gyermekbe, míg a máj másik felét felnőttbe ültetik át. Ez a lehetőség növelte a májátültetések számát, csökkentette a várakozási időt és többé-kevésbé kielégítette a gyermekkori igényeket, azonban meglehetősen sok technikai szövődmény lehetőségét rejtette magában ( vérzés, epeúti varratelégtelenség, epecsorgás). Előfordult, hogy az átültetett máj nagysága nem volt elegendő az élethez (small for size). A split liver technika teremtette meg az élő donorokból történő májátültetés lehetőségét.

Élő donorok: Elsősorban a gyermekdonorok hiánya és a split liver technika kidolgozása vezetett oda, hogy elterjedjen az élőből történő májátültetés módszere. Bizonyos országokban, ahol a törvény, a vallási és/vagy a kulturális szokások nem tették lehetővé a halottakból történő átültetést, a végstádiumba jutott májbetegek egyetlen gyógyítási esélye az élőből történő májátültetés (Japán, Korea, Hong Kong, Törökország). Nem meglepő, hogy ezek az országok jártak az élen – az Amerikai Egyesült Állomokon kívül – az élő donorból történő átültetések alkalmazásában. Eleinte szülő-gyermek relációban végezték (1989-ben először sikeresen), csak később terjedt el a felnőttből felnőttbe történő átültetés.

Mi szól az élő donorokból történő átültetés mellett? Ahogy lenni szokott, az első sikert rohamosan követték a többi centrumok is, 1992-ben Chicagóban 20, Kyotoban 314 élő felnőttből gyermekbe történő májátültetésről számoltak be, mind a betegek mind a graftok egy éves túlélése 80-85% között mozgott.

Az élő donorból történő átültetés előnye, hogy főleg a gyermekek esetében növeli a májátültetések számát, csökkenti a várakozási időt, tervezhető. Mind a donor, mind a recipiens lehetséges optimális állapotban kerül műtétre, a donor máj minden bizonnyal jó funkcionális állapotban van, jó a túlélés, a kilökődési reakció rendkívül ritka, csökken az agonális szak, a hideg ischemiás idő és a konzerválással kapcsolatos károsodások száma és súlyossága, ezzel együtt a primer májműködés hiányának gyakorisága (primary non function). Nem hanyagolható el az sem, hogy a donor kivizsgálása során kezelendő betegségeire derülhet fény.

 
A Columbia Egyetem (USA, New York) adatai szerint 1999-2003 között 234 potenciális donort vizsgáltak, a transzplantációt csak az esetek 31%-ában végezték el. A műtét mellőzésének leggyakoribb oka a donor visszalépése volt, (43%), 26%-ban orvosi okok miatt álltak el a műtéttől. Más adatok szerint a potenciális donorok 80%-át kellett elutasítani, főleg orvosi indokok miatt.

Kérdés, hogy a donorok egészsége, életminősége hogyan alakul a beavatkozás után? Tapasztalt centrumok által történt felmérés azt bizonyítja, hogy a donorok kétharmada 3 hónap múlva, közel 90%-a 6 hónap múlva visszatért eredeti foglalkozásához, családi kapcsolataik javultak, szexuális életük 3 hónap múlva rendeződtek, lelkileg az sem viselte meg őket, hogy ha a transzplantáció sikertelen maradt (kb. 10%-ban) és csaknem mindenki úgy nyilatkozott, ha úgy hozná a sors, ismét vállalkozna a donációra. Egy év elteltével a fizikai és psychés állapotukban lényeges eltérést nem tudtak kimutatni.

Mi szól az élő donorból történő átültetés ellen? Az élő donorból történő átültetés ellenzői elsősorban azt az érvet hozzák fel, hogy elméletileg elegendő cadaver máj áll rendelkezésre. Pontos adatok nem ismertek, ezért csak feltételezni lehet, hogy ez az érv nem állja meg a helyét úgy, ahogyan az a vesedonorok tekintetében megáll. Ugyanis a májdonorok életkorhatára alacsonyabb, a halál körüli periódus keringéslabilitása, az inotrop támogatás, a hypernatremia, a máj zsírtartalma, a donor és recipiens testméretei közötti különbség, a kísérőbetegségek sokkal nagyobb mértékben limitálják az átültethető májak számát, mint a veseátültetés során.

Ahogy az élőből történő veseátültetés esetében, itt is számításba kell venni a mortalitás és morbiditás lehetőségét és ez a legfőbb érv az élőből történő májátültetés ellen. Becslések alapján a donorok halálozása 0,2-0,4%-ra tehető, ami nem elhanyagolható, két donort a postoperatív időszakban kialakult májelégtelenség miatt májtranszplantációban kellett részesíteni. (Összesen hat donornál alakult ki postoperatív májelégtelenség, de négy esetben ez reverzibilisnek bizonyult.) A morbiditási adatok arra utalnak, hogy nagy tapasztalattal rendelkező centrumokban is a donorok 0-15%-ában alakul ki súlyosabb (maior) szövődmény (epecsorgás, artéria vagy véna hepatica thrombosis, ileus, gastrointestinalis perforatio, pneumónia, embólia, lépsérülés, intraabdominális tályog), és 10-20%-ban enyhébb (minor) komplikáció ( intraoperatív vérvesztés, húgyúti fertőzés, sebgyógyulási zavar, postoperatív sérv, perifériás thrombosis).

Az élő donorból a gyermekbe történő 2-3-(4) szegment eltávolítása és átültetése lényegesen kevesebb veszélyt rejt magában, mint a felnőttbe történő 4-8 vagy az 5-8 szegment eltávolítása. A műtét hossza (6-10 óra! vagy még több), kiterjedése, a visszamaradt máj vérellátása, funkciója, a szövődmények, a nagy műtéti feltárás mind a korai mind a késői életminőséget jelentősen ronthatják. Mindez az elő donáció ellen szól, azonban nagy tapasztalattal rendelkező centrumok adatai ezt nem támasztják alá.

Gazdasági tényezők: Nem lehet a gazdasági megfontolásokat megkerülni. A cadaver máj transzplantácio sikeres esetben két szempontból is előnyös az élet megmentésén tulmenően mert a májátültetés valóban életmentő műtét. Részben költséghatékony, részben a beteg életminősége is jelentősen javul. Ebben a számításban nem szerepel a nagy létszámú szakemberek kiképzésének, a speciális centrumok kialakításának, a társszakmákat terhelő, a gondozás és a késői szövődmények kezelésének, az elmaradt jövedelem és a tényleges kiadások pótlásának költségei. Valószínűleg nem lehet olyan egyértelmű gazdasági hasznosságot megállapítani az élő donorból történő májátültetés során, mint a veseátültetés vagy a cadaver donorok esetében az említett járulékos költségek miatt. A gazdasági megfontolások inkább szólnak az élődonoros májtranszplantáció ellen, mint mellette.

Jogi és etikai kérdések: a jogi és etikai szabályozások nem tesznek különbséget abban, hogy melyik szerv átültetése történik élő donorból. Ezt részletesen ismertettem korábban a veseátültetéssel kapcsolatban. Egy különleges beavatkozás az u.n. dominó transzplantáció azonban szokatlan kérdéseket vet fel. Néhány országban (Portugália, Svédország, Japán, Brazília) nem nagyon ritka a familiáris amiloidosisos polyneuropathia (FAP). Ez a betegség a májtranszplantáció indikációját képezi. Az autosomális herediter dominánsan öröklődő betegség lényege, hogy a máj abnormális fehérjét termel, ami mintegy 20 év után vezet a klinikai tünetekhez és ujabb 10-15 év után halálhoz.

Ez adta az ötletet, hogy a FAP-ban szenvedő betegnél, ha cadaver májtranszplantációban részesül, az eltávolított máját egy másik, nem FAP-ban szenvedő betegbe (eleinte májtumor) ültessék át, mivel a klinikai tünetek várhatóan csak mintegy 20 év után fognak jelentkezni. Ebben az esetben az élő donornak nem csak máj-szegmentjét, hanem az egész máját távolítják el transzplantációs céllal. Az etikai-jogi kérdés érinti a recipienst, elfogadja-e ezt a tudottan beteg májat és a donort, kell-e tudnia és hozzájárulását kell-e adnia, hogy eltávolított máját más betegbe ültessék át, hiszen rá elméletileg az élő donorokra vonatkozó szabályok érvényesek. Portugáliában a donorok többségét előzetesen tájékoztatták erről és örömmel adták a hozzájárulását. Bár világszerte valószínűleg 500 felett van a dominó-transzplantációk száma, az ezzel kapcsolatos etikai-jogi kérdésekről kevés szó esett.

Orvosi szempontok élő donorok esetén: Az elmúlt 15 esztendő fejlődését nézve, meg kell állapítani, hogy az élő donorokból származó májátültetések száma világszerte növekedni fog, hazánkban is elkerülhetetlennek látszik megvalósítása. A beavatkozás meglehetősen nagy kockázata és különleges volta miatt a donorok kiválasztása és kivizsgálása rendkívül nagy körültekintést követel meg.

Első helyen kell említeni a donor önkéntességét, tájékozott beleegyezését, kényszermentességét és az adományozás ellenszolgáltatás nélküli voltát. Szülő-gyermek relációban ezek a kérdések könnyen tisztázhatóak, de a donorok jelentős része ( egy felmérés szerint 57%) belső kényszerről számolt be. Más a helyzet a felnőttek között történő átültetés során. A legtöbb felnőtt recipiens esetében a szülőből történő átültetésre nincs lehetőség, így nem genetikailag rokon donor (házastárs) jön elsősorban szóba, bár a genetikai távolabbi rokonok ( testvér, unokatestvér stb.) is felmerül. Vannak olyan centrumok (Virginia, USA), ahol elfogadják a recipiens barátját, sőt elvégzik a recipiens számára ismeretlen donorból is, ha van ilyen lehetőség. Az ilyen beavatkozások azonban ritkaságként kerülnek ismertetésre. A magyar törvény nem zárja ki a nem genetikai donor lehetőségét, de morális okok miatt nem valószínű, hogy hazánkban nem vér szerinti rokonokból (kivéve talán a házastársakat) májátültetés történjen.

A következő lépés a potenciális donor általános orvosi megítélése. A legtöbb centrum a 60. életévet tekinti felső határnak, és megkövetelik (ritka kivételtől eltekintve) a vércsoport kompatibilitást (bár az utóbbi években sikeres, vércsoport szerint incompatibilis élő donoros májátültetésekről is beszámoltak). A vizsgálatokkal ki kell zárni a donor egyéb betegségeit, első sorban a májműködés zavarát, a grafttal átvihető betegségek (hepatitis, HIV, daganat) lehetőségét, a műtét kockázatát fokozó cardio-pulmonalis elváltozásokat.

Speciális vizsgálatokat igényel annak a megítélése, hogy mely szegmentek távolíthatóak el, az átültetendő illetve a visszamaradó máj nagysága elegendő-e az élethez. Általánosságban azt lehet mondani, hogy a máj 60-70%-a távolítható el anélkül, hogy a donor életét veszélybe sodornánk. Gyermekbe történő átültetés során a 2-3-(4) szegment (20-30%) eltávolítása nem jelent különösebb veszélyt. Kérdés az, hogy a recipiens számára elegendő lesz-e az eltávolított részlet vagy túlságosan kicsi (small-for-size graft).

Általában az átültetendő szervrészlet nagysága a recipiens testsúlyának 1%-a kell legyen. Felnőttbe az esetek túlnyomó többségében a jobb lebenyt ültetik át. A jobb/bal lebeny nagyságának aránya 60/40-80/20% között változik, a donor májának 30%-át meg kell őrizni, különben a postoperatív májelégtelenség veszélye nagy. A máj nagyságának meghatározását CT vagy MR volumetriával végzik, de 10%-os hibahatárral kell kalkulálni. A CT/MR vizsgálat lehetőséget nyújt a máj érellátásának felmérésére is. A bal lebeny vérellátási variációja ritkán jelent ellenjavallatot mind a donor, mind a recipiens tekintetében, azonban a jobb lebeny gyakori artéria és véna portae variációi mindkettőjük számára veszély forrása lehet. Ezért a legtöbb centrum az angiográfiát a műtét előtt indokoltnak tartja. (A CT/MR angiográfiát nem tartják kellően pontosnak és megbízhatónak.) Az epeutak megítélésére az intraoperatív cholangiográfiát is szükségesnek ítélik, az MR cholangiográfia nem ad elég pontos tájékoztatást.

A májbiopszia kérdésében megoszlanak a vélemények. Legtöbben a percután biopsziát javasolják műtét előtt, mások csak akkor, ha a májfunkcióban laboratóriumi eltérés mutatkozik, vagy a képalkotó eljárások felvetik a zsírmáj lehetőségét. A biopsziának elsősorban a zsírmáj kizárásában van jelentősége. Ennek ismerete azért fontos, mert bár a 60%-os zsírmáj még jó funkciót biztosít, de ez függ a máj nagyságától! Ha a donormáj zsírtartalma eléri a 20%-ot és a maradék (reziduális) máj a 30%-ot nem haladja meg, a jobb lebeny eltávolítását nem szabad elvégezni.

Ki, mikor, hol? Az élőből történő szervátültetés jogi körülményeit a törvény meglehetősen pontosan szabályozza, azonban az, hogy kik, mikor, hol milyen körülmények és feltételek között végezhetik, nincs szabályozva. Erre vonatkozóan az irodalomban is csak elvétve találni javaslatokat, irányelveket. A beavatkozásnak nyilván intézményi, intézeti, szervezési, személyi és tárgyi feltételei vannak.

Az nem kétséges, hogy alapfeltétele szervezett nemzeti transzplantációs program, ami magába foglalja a cadaver szervek eltávolításának, átültetésének szervezetét és szervezését, a várólisták szabályozását mind jogi mind szakmai szempontok alapján, és természetesen a financiális, biztosítási hátteret is. Szükség van az eredmények időszakos, nyilvános értékelésére, a nyert tapasztalatok alapján a tennivalók meghatározására (audit).

Intézményi-intézeti feltételek: Élőből történő májtranszplantáció rendkívül összetett volta miatt csak olyan intézményben végezhető, amelyik rendelkezik multiorgan transzplantáció lehetőségével, rendszeresen végez májtranszplantációt, tapasztalata van a split technikában, megfelelő társszakmák (immunológia, mikrobiológia, diagnosztikus és intervencionális radiológia, patológia, gastroentero-hepatológia, infectológia, neuro-psychiátria, vérellátás, anesztézia és intenzív terápia) állnak a rendelkezésére. A sebészeti-transzplantációs részlegnek rendelkeznie kell tapasztalattal az érsebészeti és nagy sebészeti beavatkozások terén is, mégpedig alacsony morbiditással (<15-20%) és mortalitással (<5%), (májrezekciók, rekonstrukcios hepatobiliáris műtétek, pancreato-duodenektomia). Jól felszerelt korszerű műtő kell (klimatizált műtő, cell saver az elvesztett vér visszanyerésére, ultrahangos vágókészülékek, peroperatív ultrahang lehetőség, biopumpák stb.) és intenzív osztály dialízis lehetőség (hemodialízis, hemofiltráció, folyamatos veno-venosus hemofiltráció), a monitorizálás minden módszerével.

Személyi feltételek: A személyi feltételek tekintetében az aneszteziológusoknak hepato-biliaris műtétek anesztéziájában, a sebészeknek a máj reszekciós műtéteiben, a májtranszplantációban, a split technikában jártasnak kell lenniük. Mivel a máj reszekció és transzplantácio közel azonos időben történik, mindkettő többórás beavatkozás, legalább két teljes értékű munkacsoport elengedhetetlen. ( Itt meg kell említeni, hogy a jelenlegi felsőoktatási törvény rendkívül megnehezíti a fenti követelmények teljesítését, mert a sebész ilyen szintű kiképzése az egyetem elvégzése után 10-15 évet, fél-egy éves külföldi tanulmányutat vesz igénybe. Ezt követően, ha a sebész tudományos munkája nem megfelelő, vagy nincs „status", bármennyire is jól képzett, nem lehet előléptetni vagy meghosszabbítani. Újabb szakember kiképzése ujabb 10-15 évet jelent.)

Megkísérelték megadni azokat műtéteket és műtéti számokat (pl. évi 20 májtranszplantáció, részvétel legalább 150 májtranszplantációban, évente 20-30 nagy hepato-biliaris műtét), amelyek elengedhetetlenek az élő donoros máj átültetéséhez illetve a donor műtétéhez, de ezek a számok kisebb országokban (így hazánkban ) vagy centrumokban nyilvánvalóan nem teljesíthetőek, arról nem beszélve, hogy egy új centrum az alacsony kezdeti műtéti számai miatt el sem indulhatna. Ha a kellő tapasztalatot nem sikerül így megszerezni, marad a hagyományos, halott szerveken történő gyakorlás. Ezt azonban akadályozza a törvény ide vonatkozó passzusa, mely szerint az agyhalál állapotában a holttestből szervet csak átültetés céljából szabad eltávolítani.

A hazai májátültetési program előtt kettős feladat áll. Első lépésként gyakorlatot kell szerezni külföldi tanulmányutakon és cadaver szerveken a split képzésben (ezek részben megtörténtek illetve folyamatosan történik), majd ezt át kell vinni a klinikai gyakorlatba, vagyis a gyermek májátültetések számát – aminek többségét eddig külföldön végezték – növelni kell. Ezzel egyidőben az aneszteziológusok és az ápolószemélyzet továbbképzése a gyermek májtranszplantáció anesztéziája és intenzív terápiája területén feltétlenül szükséges. A következő lépésnek az élő donorból történő májátültetésnek kell lennie. Ezen feladatok végrehajtásához nem elég az ambíció, az emberi erőforrás, jelentős anyagi ráfordítás is szükséges.