Antibiotikum-rezisztencia: hamarosan bekövetkezik a katasztrófa

Világszerte 700 ezer ember hal meg évente antibiotikum-rezisztens fertőzések következtében, közülük több mint 30 ezer Európában. Ha nem történik változás, pesszimista becslések szerint ez a szám 2050-re 10 millióra emelkedhet, a világ vezető halálokai közé emelve az antibiotikum-rezisztenciát. Az antibiotikum-rezisztencia fejlődésének biológiai hátteréről, a probléma globális jelentőségéről, a helytelen és ellenőrizetlen antibiotikum-használat elterjedéséről és következményeiről Méhi Orsolya, az MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézetének tudományos munkatársa írt a tudomany.hu számára összefoglalót.

Az antibiotikum-rezisztencia kifejezés valószínűleg sokak számára ismerősen hangzik, de tudjuk-e, hogy miről is van szó pontosan, és mennyire súlyos problémát jelent?

Általánosan megfogalmazva, az antibiotikum-rezisztencia az a jelenség, melynek során a baktériumok és más mikroorganizmusok (pl. kórokozó gombák, egysejtű paraziták) ellenállnak az elpusztításukra szánt antibiotikumoknak. Jelen cikkben a kórokozó baktériumok antibiotikumokkal szembeni ellenálló képességére fókuszálunk, mivel globálisan ez jelenti a legsúlyosabb problémát. Világszerte jelenleg 700 ezer ember hal meg évente antibiotikum-rezisztens fertőzések következtében, közülük több mint 30 ezer Európában. Ha nem történik változás, pesszimista becslések szerint ez a szám 2050-re 10 millióra emelkedhet, a világ vezető halálokai közé emelve az antibiotikum rezisztenciát. Fontos kiemelni, hogy az antibiotikum-rezisztencia nemcsak a bakteriális fertőzések kezelését veszélyezteti (köztük közönséges betegségekét, amelyeket már képesek voltunk leküzdeni, mint a tüdőgyulladás, tuberkulózis, vérmérgezés, gonorrhea, élelmiszer által közvetített betegségek), hanem számos más orvosi beavatkozást is, mint a rákterápiás kezelések, a transzplantációk és más immunszuppressziós eljárások, az invazív sebészeti beavatkozások vagy a koraszülöttek ellátása.

A WHO-nak egy idén áprilisban megjelent jelentésében sokatmondóan foglalják össze a jelenlegi helyzetet: „Nincs idő a várakozásra: Hacsak nem reagálunk azonnal, az antibiotikum-rezisztenciának katasztrofális következményei lesznek egy generáción belül. Meg kell védeni a jövőt az antibiotikum-rezisztens fertőzésektől.” Az antibiotikum-rezisztencia a megemelkedett mortalitáson kívül hosszabb kórházi tartózkodást, az ezzel járó magas kórházi költségeket és jelentős globális gazdasági terhet jelent.

Csak egy a számos sokkoló példa közül annak a nevadai nőnek az esete, akinek olyan Klebsiella pneumoniae fertőzés okozta a halálát, amely az Amerikai Egyesült Államokban elfogadott összes (26-féle) antibiotikummal szemben rezisztens volt.

Az ilyen baktériumtörzseket már nemcsak multidrogrezisztensnek nevezik, hanem pánrezisztensnek, mivel nemcsak többféle, hanem jóformán az összes antibiotikummal szemben ellenállóak.

A rettegett multidrog- vagy pánrezisztens szuperbaktériumok közé tartozik még a Staphylococcus aureus, a Mycobacterium tuberculosis, a Salmonella tiphy, vagy a Neisseria gonorrhoeae. Ezeknek a szuperbaktérium-fertőzéseknek a kétharmada kórházi eredetű. Ez azzal magyarázható, hogy ebben a környezetben magas az antibiotikum-felhasználás, a betegek immunrendszere sok esetben le van gyengülve, és sok beteg tartózkodik együtt, ami elősegíti a fertőzések terjedését. Ez történhet a betegek, egészségügyi dolgozók, illetve látogatók közti közvetlen vagy közvetett érintkezés, illetve a fertőzött eszközökkel való érintkezés útján. A kórházak tehát sajnos az antibiotikum-rezisztens fertőzések melegágyának tekinthetők, különösen az intenzív osztályok, ahol a kórházi fertőzések a kritikus állapotban lévő betegek felét érintik, megduplázva a halálozási kockázatot.

Fontos hangsúlyozni, hogy bár a legveszélyeztetettebbek a legyengült immunrendszerűek (idősek, kórházban fekvők, szoptató anyák, koraszülöttek, HIV-fertőzöttek), az antibiotikum-rezisztencia bárkit érinthet, bárhol a világon, bármilyen korban.

Mik az antibiotikumok? Mi ellen hatnak, és hogyan alakulhat ki ellenük a rezisztencia?

Az antibiotikumok (elnevezésük alapján „élet elleni ágensek”) olyan vegyületek, amelyek különböző mikroorganizmusokban (baktériumok, gombák, más egysejtűek) a sejtek életben maradása szempontjából létfontosságú folyamatokat gátolnak. Lehetnek természetes, más mikroorganizmusok által termelt vegyületek (például a Penicillium notatum penészgomba által termelt penicillin) vagy az ember által előállított félszintetikus vagy szintetikus származékok.

Fontos hangsúlyozni, hogy az emberiség nem feltalálta, csak felfedezte az antibiotikumokat, és a természetben előforduló antibiotikumokat használva kiindulásnak, kémiai kísérletezéssel állít elő újabbakat. Gyógyászati szempontból az antibiotikumok népszerűsége abban rejlik, hogy hatásukat specifikusan a mikroorganizmusokra fejtik ki, anélkül, hogy jelentősen beleavatkoznának az emberi szervezet életfolyamataiba. Specificitásuk annak köszönhető, hogy olyan sejtfolyamatokat vagy célmolekulákat támadnak, amelyek csak a baktériumokra jellemzőek. Fontos kiemelni, hogy az antibiotikumok teljesen hatástalanok a vírusokra, ezért a vírusfertőzésekre való helytelen alkalmazásuk csak hozzájárul a rezisztencia kialakulásához.

A baktériumoknak és vírusoknak ugyan van néhány közös tulajdonságuk – mindkét csoport tagjai parányi méretűek, szemmel láthatatlanok, hasonló tüneteket okozhatnak, és gyakran hasonló úton terjednek –, de az eltérések köztük sokkal meghatározóbbak. A baktériumok bár csak egy sejtből állnak, mégis komplexek. Van saját anyagcseréjük, így önmagukban is életképesek, ellentétben a vírusokkal. Elképesztő módon tudnak alkalmazkodni a környezetükhöz, és ezáltal a legextrémebb környezetben is képesek megélni, mint például 90 Celsius-fokos hőforrásokban, a csendes-óceáni Mariana-árokban hatalmas nyomásnak kitéve, az egyik baktériumfaj, a Deinococcus radiodurans pedig olyan mértékű radioaktív sugárzást is képes elviselni, amely 3000-szerese az ember számára halálos dózisnak. A vírusok kisebbek a baktériumoknál (akár százszor kisebbek is lehetnek), nincs saját anyagcseréjük, ezért egy gazdaszervezetre (baktériumsejtre, emberi, állati, növényi sejtre) van szükségük ahhoz, hogy szaporodjanak. Önállóan csak nagyon rövid ideig képesek létezni.

Szem előtt tartva a baktériumok kiváló alkalmazkodási képességét, egyáltalán nem meglepő, hogy az antibiotikumok jelenlétéhez is képesek alkalmazkodni.

Az antibiotikum(ok)nak való kitettség is csupán egy stressztényező számukra, amihez alkalmazkodniuk kell, ha életben akarnak maradni. Mindössze néhány évvel a penicillin felfedezése után már maga Alexander Fleming is megfogalmazta, hogy valószínűleg nem létezik olyan kemoterápiás szer, amelyre a baktériumok megfelelő körülmények között ne lennének képesek ellenállással (rezisztenciával) reagálni. A rezisztencia kialakulása tehát a baktériumok természetes válaszreakciója az őket érő stresszre.

Vannak baktériumok, amelyek szerkezeti adottságaiknak köszönhetően eleve ellenállóak néhány antibiotikummal szemben. Például olyan védőburok (sejtfal) veszi őket körül, amely egyes antibiotikumok számára áthatolhatatlan. Ezt a fajta rezisztenciát természetes rezisztenciának nevezzük. A másik típusú rezisztencia a szerzett rezisztencia, amikor az adott baktérium érzékeny volt az antibiotikumra, de rezisztenciát szerzett ellene. Ez olyan változásokat jelent az örökítőanyagában, amelyek ellenállóvá teszik az adott antibiotikummal szemben. Ez azt jelenti, hogy az antibiotikum nem lesz képes bejutni a baktériumsejtbe, vagy intenzíven kipumpálódik a sejtből; megváltozik az antibiotikum célmolekulája, ezért az antibiotikum nem fogja tudni a baktériumot gátolni; vagy olyan enzimeket termel a baktérium, amelyekkel lebontja vagy hatástalanítja az antibiotikumokat. A szerzett rezisztencia kétféle módon alakulhat ki: azáltal, hogy a baktérium saját örökítőanyagában történnek változások (ún. mutációk), illetve úgy, hogy más baktériumoktól kölcsönöz rezisztenciagéneket. A rezisztenciagének csereberéje különféle baktériumfajok között is megtörténhet, ezt nevezzük horizontális géncserének. Kórházi környezetben ez az egyik fő útvonala a rezisztencia terjedésének. Gyakran a két mechanizmust (a saját örökítőanyaguk megváltoztatását és új rezisztenciagének beszerzését) ötvözik is a baktériumok, amivel nagyon magas antibiotikum-koncentrációknak is képesek ellenállni.

Mi az oka, hogy az antibiotikum-rezisztencia ilyen súlyos globális problémává vált?

Azt gondolhatnánk, hogy az antibiotikum-rezisztencia megjelenése az antibiotikumok gyógyászatba való bevezetéséhez köthető. Ez nincs így, mivel az antibiotikumok jelentős része a természetben előforduló molekulák leszármazottja, amelyeket a mikroorganizmusok évmilliók óta használnak egymás ellen „kémiai fegyverként”, alakítva a mikrobiális közösségek szerkezetét. Az antibiotikum-rezisztencia tehát nem új keletű jelenség, hanem ősi, valószínűleg egyidős az antibiotikum-termelő fajok megjelenésével, hiszen ezek a fajok rendelkeztek a saját maguk által termelt „kémiai fegyver” ellenszerével (megfelelő védekezési mechanizmusokkal) is.

Feltehetjük a kérdést, hogy ha a természetes antibiotikumok és a rezisztencia jelensége már évmilliók óta jelen van a természetben, mi okozta azt, hogy kevesebb mint száz év leforgása alatt, amióta a penicillint bevezették a gyógyászatba, robbanásszerűen jelennek meg a multirezisztens kórokozók, és globálisan terjednek. A válasz a szelekciós nyomás nagymértékű megemelkedésében rejlik, ami azt jelenti, hogy a baktériumok sokkal több antibiotikumnak vannak kitéve, és ez nagyon erős nyomást jelent számukra, hogy rezisztenssé váljanak. Ebben a folyamatban nekünk embereknek óriási szerepünk van. A szelekciós nyomás megemelkedése és a rezisztencia gyors terjedése számos tényező összjátékából alakul ki.

A helytelen, mértéktelen és gyakran ellenőrizetlen antibiotikum-használat, nemcsak a gyógyászatban, hanem az állattenyésztésben is, az állati eredetű termékek nemzetközi kereskedelme, a turizmus világméretűvé válása mind-mind elősegíti az ellenálló baktériumok kialakulását és globális terjedését.

A 2000-es évek eleje óta világszinten 65%-kal nőtt az antibiotikum-fogyasztás. Meglepő módon a legnagyobb antibiotikum-fogyasztó nem az egészségügy, hanem az állattenyésztés, ahol a haszonállatok táplálékához antibiotikumokat adnak, elsősorban hogy megelőzzék a fertőzések kialakulását a nagy populációsűrűség miatt, és javítsák a növekedési rátájukat. 2015-ös adatok alapján az Amerikai Egyesült Államokban az antibiotikumok 80%-át használták az állattenyésztésben, és ezeknek 70%-a a humángyógyászatban használt antibiotikum-csoportokba tartozott. A hatalmas szelekciós nyomás mellett ez azért jelent problémát, mert a rezisztens baktériumok állatról emberre terjedhetnek közvetlen érintkezés útján, a nem megfelelően kezelt hús vagy az állati ürülékkel szennyezett haszonnövények elfogyasztásával. Felismerve ennek a problémának a súlyát, az Európai Unió országaiban 2016-tól jogszabály tiltja az antibiotikumok hozamfokozásra való használatát, de sajnos ez a világnak csak egy kis részét érinti. India például az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának és terjedésének egyik gócpontja. A világ azon részein, ahol recept nélkül lehet hozzájutni antibiotikumokhoz mind emberi, mind állati használatra, vagy nincsenek standard kezelési protokollok kidolgozva, a rezisztenciahelyzet még kritikusabb.

Egyértelmű tehát, hogy új, hatásos antibiotikumokra és antibakterális stratégiák kidolgozására van szükségünk azonnal, illetve olyan világszintű összefogásra és szabályozásokra, amelyekkel gátat szabhatunk a rezisztens kórokozók terjedésének.

Nem jelenthetne megoldást a kialakult helyzetre új antibiotikumok fejlesztése?

Paradox módon épp ebben a szükségállapotban számos antibiotikum-fejlesztő cég felhagyott az új antibiotikumok fejlesztésével. Az utolsó új antibiotikum-osztályt 1987-ben dobták piacra. Azóta nem történt innováció, és csak kevés antibiotikumjelölt áll fejlesztés alatt. Ennek az az oka, hogy ha az új antibiotikum piacra dobását követően nagyon rövid időn belül vagy még előtte megjelenik ellene a rezisztencia, akkor a fejlesztésbe fektetett rengeteg pénz nem térül meg, nemhogy profitot hozna. Például a GlaxoSmithKline multinacionális gyógyszeripari vállalat 15 millió dollárt költött egy új antibiotikum-molekula megszerzésére, majd további jelentős összegeket a fejlesztésébe, de félúton le kellett állítani a projektet, miután a rezisztencia hamar megjelent ezzel a molekulával szemben. Egy másik példa a dalbavancin, ahol tízévnyi kutatás és rengeteg pénz ment kárba, mert a piacra dobását követően mindössze két éven belül megjelentek a rezisztens kórokozók ellene.

Ehhez a kudarchoz nagymértékben hozzájárul az is, hogy az antibiotikum-fejlesztő cégek nem tesztelik gyógyszerjelöltjeiket megfelelő módszerekkel és kellően komplex megközelítéssel a rezisztencia ellen a fejlesztés kezdeti szakaszaiban, ami elengedhetetlen lenne a rezisztencia kialakulási esélyének reális megbecsüléséhez és a megfelelő jelöltek kiválasztásához. Ha csak a fejlesztés késői szakaszában ismerik fel, hogy a rezisztencia könnyen kialakulhat az adott szerrel szemben, addigra már hatalmas összegeket „dobtak ki az ablakon”. Ez nagymértékben visszatartja a cégeket attól, hogy új antibiotikum-jelöltekkel próbálkozzanak. Az egyik megoldást tehát az jelentené, ha az antibiotikum-fejlesztő cégek már a fejlesztés korai szakaszában sokkal nagyobb hangsúlyt fektetnének az antibiotikum-jelöltek rezisztencia elleni megfelelő tesztelésére, kiszűrve ezáltal azokat a jelölteket, amelyekkel szemben a rezisztencia könnyen kialakul. Többek között ezen dolgoznak az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpontjában, és a munka eredményei áttörést hozhatnak az egyre fenyegetőbb antibiotikum-krízisben (lásd a szöveg végén lévő ajánlókat).

Mit tehetünk az antibiotikum-rezisztencia terjedésének csökkentése érdekében?

Egyértelműen globális összefogásra van szükség, és a társadalom minden szintjén szükségesek a változtatások.

Már egyéni szinten is sokat tehetünk, ha betartjuk a következő tanácsokat:

• Csak akkor használjunk antibiotikumokat, ha azokat orvos írta fel, és szigorúan tartsuk be a használattal kapcsolatos előírásokat. Soha ne hagyjuk abba az antibiotikum-kezelést az orvos által meghatározott időtartam előtt.

• Soha ne szedjünk antibiotikumokat vírusfertőzésekre (pl. nátha, vírus okozta megfázás esetén).

• Soha ne osszunk meg másokkal megmaradt antibiotikumokat, vagy ne használjuk őket saját belátásunk szerint.

• Előzzük meg a fertőzések kialakulását a megfelelő higiéniai és életmódbeli előírások betartásával (rendszeres kézmosás, ételek megfelelő módon való előkészítése, beteg emberekkel való közvetlen kontaktus elkerülése, biztonságos szex, megfelelő oltások beadatása).

A politikai döntéshozók szintjén a következő lépésekre van szükség:

• robosztus nemzeti cselekvési tervek kidolgozása, hogy az antibiotikum-rezisztenciát lokálisan megfelelően kezeljük, és ne tudjon továbbterjedni;

• az antibiotikum-használatra vonatkozó törvények szigorítása mind az egészségügyben, mind az állattenyésztésben;

• az antibiotikum-rezisztens fertőzések ellenőrzésére/felügyeletére vonatkozó stratégiák javítása;

• az egész világon oktatóprogramok kidolgozása a lakosság széles rétegei számára az antibiotikum-rezisztencia problémájának súlyosságáról és arról, milyen óvintézkedéseket tehetünk ellene egyéni szinten.