DNS-hibajavítás: új út a rákgyógyításhoz?

A jelenlegi genomszekvenálási módszerek előtt rejtve marad a szokatlan bázisok eloszlási mintázata. Vértessy Beáta és munkatársai az MTA Természettudományi Kutatóközpontban és a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetemen azt vizsgálják, hogyan lehetne feltárni ezeket a rejtett hibákat. Kutatásaik az idei kémiai Nobel-díj kapcsán kerülhetnek az érdeklődés középpontjába.

Vértessy Beáta az mta.hu-nak nyilatkozva elmondta, számos karcinogén anyag károsítja a DNS-t, és idéz elő mutációkat, amelyek azután tumoros elváltozásokhoz vezetnek. Ám ezeken a külső hatásokon túl, az egészséges környezetben normális anyagcserét folytató sejtek DNS-e is állandó kémiai változásokat szenved el. A DNS-ben a bázisok élettani körülmények között is gyakran átalakulnak, ami a genetikai kód csorbulását jelenti. Az egyik leggyakoribb ilyen spontán hiba az uracil megjelenése a DNS-ben a citozin dezaminálása révén. Ha ez nem javítódik, a következő replikáció során a citozin-guanin bázispár uracil-adenin bázispárra cserélődik.

Mint a kutató kifejti, a DNS-ben tárolt információ megőrzésének érdekében az evolúció során szükségszerűen létrejöttek azok a DNS-hiba-felismerő és -javító mechanizmusok, amelyek őrzik a genom épségét. Több ilyen DNS-javító útvonal létezik nagyban konzervált módon a baktériumoktól az emberig. Ezek az útvonalak specifikusak az egyes DNS-hibákra.

Magyarázata szerint a DNS-javító útvonalak általános jellemzője, hogy időben és térben pontosan szabályozott együttműködésben jönnek létre több fehérje, köztük több enzim részvételével. Minden folyamatban dedikált szerepük van a hibát felismerő, a hibát kihasító, majd a hasítás után visszamaradt „lyuk" befoltozását végző fehérjekomplexeknek. A hibafelismerő fehérjék a DNS-szál mentén mozogva folyamatosan keresik a módosulásokat, és amikor egy-egy hibára rátalálnak, akkor ott lecövekelve odavonzzák a javításért felelős apparátus többi fehérjéjét.

„A DNS-hibák javító mechanizmusainak tisztázása már a jelenlegi orvosbiológiai kutatásokban is alapjaiban új transzlációs terápiás eljárásokat tesz lehetővé" – fogalmazott Vértessy Beáta.

Ismertetése szerint számos olyan alapkutatási eredmény született már, amely nyilvánvaló lehetőséget kínál további terápiás eljárások tervezésére. A DNS-javító mechanizmusok célzott gátlásával a genom integritását lehet megbontani, ami sejthalált indukál. Ezen az elvi alapon minden olyan sejt célzottan támadható, amelyben a DNS-megkettőződés aktívan folyik. Ilyenek például a tumorsejtek vagy azok a fertőző mikroorganizmusok, amelyek a gazdaszervezetben aktívan szaporodnak. Továbbá e mechanizmusok biokémiája részben egyelőre még beláthatatlan, óriási lehetőségeket jelent a DNS-alapú biotechnológiai eszközök fejlesztésében is – itt ugyanis számos DNS-fehérje-komplex lehetőségeit lehet kiaknázni.

„Saját kutatásaink a DNS-javítás területén egy még most is fennálló nagy ellentmondást igyekeznek tisztázni. Már tudjuk, hogy a DNS-ben számos olyan kémiai módosulás fordul elő, ami korábban DNS-idegennek vélt bázisok gyakori megjelenéséhez vezet. E szokatlan bázisokat a tudományos szakirodalom túlnyomó része jelenleg "csupán" hibaként kezeli, jóllehet néhány úttörő közlemény már leírta, hogy – például az uracil bázisnak – élettani szerepük is lehet. Ezen belül mi tártuk fel a DNS-beli uracil egyedfejlődésben és gazda-patogén kölcsönhatásban játszott szerepét" – mondja Vértessy Beáta.

A szakember szerint az ez irányú kutatásokat nagyban hátráltatja, hogy a DNS valódi kémiai összetételét és valódi szekvenciáját – a genom szekvenciáját – sajnos csak limitált módon ismerjük. Ennek lényegi oka az, hogy a DNS-szekvenáló eljárásokban szinte kizárólag arra van lehetőség, hogy a szekvenciát a négy alapbázis (adenin, timin, guanin, citozin) kontextusában ismerjük meg. Rejtve marad azonban a szokatlan bázisok eloszlási mintázata: például egybeolvasásra kerül az uracil a timinnel, a kémiailag módosult bázisok a módosítatlanokkal. Egy ötletes eljárást már kidolgoztak az 5-metil-citozin és a citozin megkülönböztetésre, de az csupán egy egyedi megközelítés. „Célunk, hogy saját módszereinket a valós idejű szekvenálás, illetve a nanopórusos szekvenálás által nyújtott lehetőségekkel párosítva, le tudjuk írni a DNS-ben most még rejtett információt – mondja Vértessy Beáta. – Így a jövőben el tudnánk érni, hogy a tumorterápiában jelenleg használt, DNS-javítást gátló gyógyszerek konkrét hatását az egyes betegekben nyomon követhessük, és ezzel személyre szabott kezelési javaslatokat dolgozzunk ki."