Egészséges sejtek támogatásával nő a tumor

Juhász Gábor és norvég kollégái azt vizsgálták, a rákos sejt hogyan jut aminosavakhoz a szomszédos egészséges sejtekből. A háttérben az utóbbi évtizedekben intenzíven kutatott sejttani folyamat, az autofágia áll, amelyről már kiderült, hogy zavara számos megbetegedésre, kórképre jellemző a különböző ráktípusoktól a mozgáskoordinációs zavarok

Képzeljük el a következő szituációt. Tábornokként egy fontos hadműveletet vezetünk, de az ellenfél egy különösen hatékonyan harcoló egységével találjuk szembe magunkat. Roppant kreatívan használja ki a terep számára előnyös tulajdonságait, és gyorsan alkalmazkodik a csata dinamikusan változó körülményeihez. Közvetlenül ellene irányuló támadásaink nem túl sok sikerrel járnak, sőt rendre a mi oldalunkon lesznek nagyobbak a veszteségek. Mit tehetünk? Elvágjuk az ellenfél összes utánpótlási vonalát, megakadályozzuk, hogy tüzérségi és légi támogatást kapjon, majd kivárjuk, hogy környezetével való kapcsolata hiányában kifogyjon a lőszerből, és meggyengülve magától összeomoljon.

Lényegében egy ilyen taktika mentén lehetne kivitelezni egy olyan új rákkezelési eljárást, amelynek a hátterében norvég, magyar és amerikai biológusok új molekuláris sejtbiológiai eredménye áll. A nemzetközi kutatócsoport magyar tagja Juhász Gábor, az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont (MTA SZBK) tudományos tanácsadója, a Lendület Drosophila Autofágia Kutatócsoport vezetője volt. Felfedezésükről nemrégiben a Nature-ben közölt tanulmányukban számoltak be.

A kutatócsoport azt vizsgálta, hogy milyen kapcsolatban állnak a tumorsejtek a mikrokörnyezetükkel, vagyis a közvetlen szomszédságukban található egészséges sejtekkel. A kutatók arra koncentráltak, hogy egy lebontó folyamat, az autofágia hogyan játszik szerepet a rák kialakulásában és fejlődésében. Az autofágia alapvető sejttani folyamat. Biztosítja, hogy a sejtben ne halmozódjon fel a hulladék, és hogy a sejtszervecskék, a fehérjék és egyéb anyagok állandóan cserélődjenek; a sejt az autofágia révén lényegében a felépülés és a lebomlás dinamikus egyensúlyát valósítja meg.

A kutatókat különösen az indukálható autofágia érdekelte: például ha megvonjuk a sejttől az aminosavforrásokat, akkor a sejt a saját anyagait bontja le, így biztosítva anyagokat és energiát azokhoz a szintetikus folyamatokhoz, amelyeknek a fenntartása elengedhetetlenül szükséges. A folyamatot egy modellszervezetben, az emberi sejthez képest genetikai szempontból egyszerű felépítésű és kiválóan dokumentált ecetmuslicában (Drosophila melanogaster) vizsgálták. Eredményük szerint a génmódosítással aktivált tumorsejt autofágiát indukál a mikrokörnyezetében (azaz a szomszédos sejtekben) és távolabbi szövetekben is, így az egészséges sejtektől szerzi be a számára szükséges aminosavakat.

„Ezután célzott genetikai manipulációval elértük, hogy a sejtekből hiányozzon egy, az autofágia szempontjából kulcsfontosságú gén, az Atg13" – mondta a kísérlet következő szakaszáról Juhász Gábor az mta.hu-nak. Az autofágia beindulását előbb csak a tumorsejtekben gátolták, utána csak az őt körülvevő egészséges sejtekben, majd a rákos szerv szintjén mindkét szövetben, végül pedig az ecetmuslica egész szervezetében.

Az eredmények

Elsőként azt találták, hogy – korábbi vizsgálatok eredményeihez hasonlóan – az autofágiától megfosztott tumor nagysága közepes mértékben ugyan, de csökkent, viszont a terjedése ugyanolyan maradt. Ha viszont az egészséges szövetrészekben gátolták az autofágiát, a tumor mérete és terjedése egyaránt jelentősen visszaesett. Egy olyan ecetmuslicában, amelynek szervezetéből teljesen hiányzott az autofágia képessége, a tumor mérete és terjedése még tovább csökkent. Végül pedig kizárólag a rákos szerv szintjén gátolták az autofágiát, és az eredmény ugyanaz volt, mint a teljesen mutáns szervezet esetében.

Ebből az következik, hogy a tumorsejt közvetlen környezetében zajló autofágia segíti elő leginkább a daganat korai növekedését, és hozzájárul a daganat környező szövetekbe történő átterjedéséhez – többek között azáltal, hogy aminosavakat biztosít a számára. „Azt találtuk, hogy magában a rákos sejtben folyó, azaz sejtautonóm autofágiához képest sokkal jelentősebb az egészséges sejtekben folyó, azaz nem sejtautonóm autofágia szerepe" – mondta Juhász Gábor. A kísérletben azt is vizsgálták, mi történik autofágia-gátló szer adagolása esetén. A kutatók azt találták, hogy a klorokin nevű gyógyszer hatására a daganatok mérete és terjedése jelentősen csökkent.

„Következtetésünk az volt, hogy a tumor és mikrokörnyezete között hasonló kapcsolat lehet emberi rákbetegség esetén is. Ezt támasztja alá egy 2016 augusztusában, szintén a Nature-ben megjelent tanulmány, amely egérmodellben, hasnyálmirigyrák vizsgálata során mutatta ki, hogy milyen fontos szerepe van a szomszédos sejtekben zajló autofágiának a tumorsejtek növekedésében" – mondta Juhász Gábor. És mi lehet az új gyógyítási eljárás? A betegnek autofágia-gátló szert adagolunk, így csökkentve a tumor növekedését, a kezelést pedig egyéb rákterápiás eljárásokkal egészítjük ki – vázolta fel kutatásuk lehetséges gyakorlati eredményét az MTA SZBK tudományos tanácsadója, aki a kísérlet során az autofág jelzőrendszer kifejlesztésével foglalkozott.

Támadás kerülő úton

Egy ilyen új eljárás a következő előnnyel járhat. A rákos sejtek folyton fejlődnek, roppant gyors az evolúciójuk, gyakoriak a mutációk, részben azért, mert a lehető legváltozatosabb és legdrasztikusabb eszközökkel igyekszünk pusztítani őket, így végül csökken a tumorellenes szerek hatékonysága. „A normál, egészséges sejtekre mindez jóval kevésbé jellemző. Ha tehát nem a tumorra, hanem a közvetlen környezetére célzunk, akkor indirekt módon tudjuk kezelni a rákos megbetegedést, és kisebb az esélye annak, hogy a terápiánk idővel elveszti a hatékonyságát" – magyarázta Juhász Gábor.

Ám a probléma az, hogy jelenleg nincs igazán specifikus autofágia-gátló szer a birtokunkban. A norvég–magyar–amerikai kutatócsoport által használt, először 1934-ben szintetizált klorokint eredetileg a malária megelőzésére és kezelésére fejlesztették ki, de a betegség kórokozója, a Plasmodium falciparum egyre inkább rezisztenssé válik rá. „A klorokin a lizoszomális lebontás megakadályozásával gátolja az autofágiát (és egyéb lebontó utakat is, mint az endocitózist). Lehet, hogy évtizedek óta kezünkben van ez a tumorellenes szer, csak nem tudtunk róla" – mondta Juhász Gábor, hozzátéve, hogy valószínűleg kifejlesztenek ennél jóval szelektívebb autofágia-gátlókat is. A lehetséges új terápia hátránya az, hogy az autofágia gátlása a beteg egész szervezetére kihat, vagyis a huzamos kezelésnek komoly hátránya is lehet. „Mint minden tumorellenes terápia esetén, itt is mérlegelni kell, hogy milyen mértékű mellékhatás mellett lehet még komoly gyógyhatást elérni" – magyarázta a kutató.

Kulcsfontosságú folyamat

Juhász Gábor számára azért volt érdekes az Oslói Egyetemi Kórház Rákkutató Intézetének munkatársaival való együttműködés, mert kutatócsoportja a szó szoros értelmében vett alapkutatást végez az autofágia témájában, rákkutatással kapcsolatos vizsgálatokat legutóbb évekkel ezelőtt folytattak. Az MTA SZBK tanácsadója még egyetemista korában csatlakozott az autofágiát vizsgáló kutatásokhoz, majd 1999-ben ebből a témából írta a szakdolgozatát, 2004-ben pedig doktori disszertációját. A témával posztdoktorként az USA-ban foglalkozott tovább, majd 2009-től Budapestre visszatérve saját kutatócsoportot alakított az ELTE TTK Anatómiai, Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszékén. A 2014-ben alakult MTA Lendület Drosophila Autofágia Kutatócsoport azért választotta modellállatként az ecetmuslicát, mert kiválóan alkalmas egy adott folyamatban szerepet játszó gének azonosítására. A kutatócsoport egyik legfrissebb eredménye számos új autofág gén felfedezése volt. Az utóbbi időben további autofágiában szerepet játszó faktorok azonosításával foglalkoznak.

Az autofágia-kutatások világszerte felfutóban vannak; ezt jelzi az is, hogy az orvosi-élettani Nobel-díjat 2016-ban Oszumi Josinori japán sejtbiológus kapta, akinek úttörő szerepe volt az autofágia mechanizmusának az 1990-es évek elején indult vizsgálatában. E folyamat megváltozása számos kórkép – szív- és érrendszeri betegségek, 2-es típusú cukorbetegség, gyulladásos bélbetegség – esetén károsan befolyásolja a betegség lefolyását. Csökkent működése vagy hiánya valószínűleg összefügg a korai öregedéssel, sokféle öregkori betegség kialakulásával, több neurodegeneratív elváltozással, mint amilyen az Alzheimer-, a Huntington- és a Parkinson-kór, továbbá az izomsorvadással, különböző immundeficienciákkal. Juhász Gábor csoportja egy amerikai–török–magyar együttműködés részeként 2016-ban azonosított is olyan pácienseket, akiknek szervezetében az egyik autofág gén, az Atg5 működése felére-harmadára csökkent. Ennek eredményeként az érintett gyermekeknél mozgáskoordinációs zavarok és mentális retardáció lépett fel, ami jól mutatja az autofágia fontosságát.