Immunfékek feloldásával a rák ellen

A Karolinska Intézet Nobel-díj-bizottsága úgy döntött, a 2018. évi élettani vagy orvosi kutatásokért járó Nobel-díjat közösen James P. Allisonnak és Hondzso Taszukunak ítéli a negatív immunszabályozás gátlásával működő rákterápia felfedezéséért. A Magyar Tudományos Akadémia honlapján publikált cikkben Tátrai Péter biológus számol be kutatások hátteréről, és a felfedezések nyomán várható esélyekről a daganatkezelésben.

A rák évente emberek millióinak halálát okozza, így egyike az emberiség előtt álló legnagyobb egészségügyi kihívásoknak. Az idei év Nobel-díjasai egy teljesen új rákterápiás elvet dolgoztak ki, melynek lényege az immunrendszer veleszületett daganatpusztító képességének serkentése.

James P. Allison egy korábban már ismert fehérjét tanulmányozott, amely a fék szerepét tölti be az immunrendszerben. Felismerte, hogy a fék feloldásával felszabadítható az immunrendszer sejtjeinek a rákos sejtek megtámadására irányuló képessége, és ebből az alapgondolatból kiindulva a rákbetegek kezelésének forradalmian új megközelítését fejlesztette ki.

Ezzel egy időben Hondzso Taszuku egy addig ismeretlen fehérjét fedezett fel az immunsejteken, majd behatóan vizsgálta a funkcióját, s ennek nyomán arra a felismerésre jutott, hogy az szintén fékként működik az immunrendszerben, ám hatásmechanizmusa az előbbiétől eltérő. A két díjazott kulcsfontosságú felfedezései mérföldkövet jelentenek a rák elleni küzdelemben.

Lehet-e az immunvédekezésünket a rákgyógyítás szolgálatába állítani?

A rák sok különböző betegség gyűjtőneve. Ezek közös jellemzője a rendellenes sejtekből álló szövetszaporulat, amely képes az egészséges szervekre és szövetekre is ráterjedni. A daganatokat ma többféle terápiás megközelítéssel kezelik, egyebek mellett sebészi úton, sugárzással, illetve egyéb stratégiákkal, amelyek némelyikét korábban szintén Nobel-díjjal jutalmazták. Ezt az elismerést vívta ki a prosztatarák hormonkezelése (Huggins, 1966), a kemoterápia (Elion és Hitchins, 1988), valamint a leukémia kezelése csontvelő-átültetéssel (Thomas, 1990). Ennek ellenére az előrehaladott rák kezelése továbbra is rendkívüli nehézségek elé állítja az orvostudományt, és égető szükség van új terápiás stratégiák bevonására.

A 19. század végén, 20. század elején már felmerült a gondolat, hogy a daganatsejtek legyőzésének egyik sikeres útja lehet az immunrendszer aktivációja. Az akkori orvosok a rákbetegeket baktériumokkal fertőzték meg, így igyekeztek a szervezet védekezését felébreszteni. Ezeket az erőfeszítéseket csak szerény siker kísérte, bár a módszer egy változatát mind a mai napig alkalmazzák a húgyhólyagrák kezelésében. Világossá vált, hogy az átütő eredményhez további ismeretekre van szükség. Tudósok sokasága vetette bele magát az alapkutatásba, s nekik köszönhetjük nemcsak az immunrendszer szabályozására vonatkozó alapvető ismereteinket, de annak bizonyítását is, hogy az immunrendszer képes a ráksejtek felismerésére. A számottevő tudományos haladás ellenére mégsem sikerült új és általánosan alkalmazható rákgyógyászati módszereket találni.

Immunrendszerünk „gáz- és fékpedáljai”

Immunrendszerünk alapvető képessége a „saját” és a „nem saját” megkülönböztetése, melynek köszönhetően felismeri, megtámadja és elpusztítja a testünket megtámadó baktériumokat, vírusokat és egyéb veszélyforrásokat. A fehérvérsejtek közé tartozó T-sejtek kulcsszerepet játszanak ebben a védekezésben. A kutatások igazolták, hogy a T-sejteknek olyan felszíni receptoraik vannak, amelyek nem sajátként felismert struktúrákhoz kötődnek, s az így létrejövő kölcsönhatás beindítja az immunrendszer védekező programját. Az immunválasz teljes kibontakozásához ugyanakkor a T-sejteket serkentő egyéb fehérjékre van szükség. Sok kutató járult hozzá munkájával ahhoz az értékes alapkutatáshoz, amely a fentiekkel ellentétes működésű, a T-sejtek aktivitását fékező további fehérjékre is fényt derített. A „gáz- és fékhatások” közötti kényes egyensúly elengedhetetlen az immunválasz szigorú szabályozásához. Ez a biztosítéka annak, hogy az immunrendszer kellő hevességgel lép fel az idegen mikroorganizmusokkal szemben, de aktivitásának hullámai nem csapnak olyan magasra, hogy az már az egészséges sejtek és szövetek autoimmun pusztítását okozná.

A modern immunterápia alapelvei

Az 1990-es években, a Kaliforniai Egyetem berkeley-i campusán működő laboratóriumában James P. Allison a T-sejtek CTLA-4 nevű fehérjéjének tanulmányozásával foglalkozott, és egyike volt azoknak a tudósoknak, akik felismerték, hogy a CTLA-4 a fék szerepét tölti be a T-sejteken. Más kutatócsoportok az autoimmun betegségek kezelésének kulcsát látták meg az újonnan felfedezett gátló mechanizmusban. Allisonnak azonban egészen más ötlete támadt. Ekkorra már kezében volt egy általa kifejlesztett, a CTLA-4-hez kötődő és annak aktivitását blokkolni képes ellenanyag. Ennek birtokában azt kezdte el vizsgálni, hogy vajon a CTLA-4 gátlása képes-e feloldani a T-sejteket visszatartó féket, s ezzel felszabadítani a T-sejtek daganatpusztító potenciálját. Allison és munkatársai 1994 végén hajtották végre első perdöntő kísérletüket, amelyet nagy izgalmukban már a karácsonyi szünet alatt megismételtek. Eredményeik önmagukért beszéltek: a T-sejtek fékeit feloldó, a sejtek daganatölő képességét helyreállító ellenanyaggal daganatos egereket kezelve az állatok felépültek a betegségből. A gyógyszeripar lanyha érdeklődése dacára Allison kitartott azon erőfeszítései mellett, hogy a kísérleti stratégiát embereken alkalmazható terápiává fejlessze. Hamarosan több kutatócsoport is ígéretes eredményekkel jelentkezett, és 2010-ben egy fontos klinikai vizsgálat igazolta a kezelés figyelemre méltó hatását előrehaladott melanomás (pigmentsejtes bőrrák) betegeken. Egyes páciensekben a kezelés a rák nyomait is elsöpörte, ami soha nem látott sikert jelentett ebben a betegcsoportban.

A PD-1 felfedezése és a rákgyógyászatban való alkalmazhatóságának felismerése

Néhány évvel Allisonék áttörő eredménye előtt, 1992-ben Hondzso Taszuku felfedezte a PD-1 nevű, szintén a T-sejtek felszínén kifejeződő fehérjét. A Kiotói Egyetemen dolgozó kutató elszántan vágott bele az új fehérje szerepének felderítésébe, és a PD-1 funkcióját egy több éven átívelő, nagy alapossággal kivitelezett és elegáns kísérletsorozatban tisztázta. Eredményei arra mutattak, hogy a PD-1 a CTLA-4-hez hasonlóan fékező szerepet játszik a T-sejtek életében, ám működési mechanizmusa a CTLA-4-étől eltérő. Hondzso és más kutatócsoportok állatkísérletekben megmutatták, hogy a PD-1 blokkolása is ígéretes irányvonal lehet a rák elleni küzdelemben. Ezek a kísérletek teremtették meg a PD-1-et célzó humánkezelések alapjait. A klinikai fejlesztést követően egy 2012-es vizsgálat minden kétséget kizáróan igazolta a módszer hatékonyságát többféle daganattípusban. A siker átütő volt, hiszen áttétes daganatban szenvedő pácienseket sikerült hosszú időre tumormentessé tenni, sőt talán meg is gyógyítani, holott a rákbetegségnek ezt a stádiumát korábban mindenki menthetetlennek ítélte.

Az immunellenőrzési pontokra irányuló daganatkezelés jelene és jövője

A CTLA-4 és a PD-1 blokkolásának hatását igazoló első vizsgálatok valóságos lavinát indítottak meg a klinikai fejlesztésben. Mára világossá vált, hogy az újfajta kezelések, amelyekre rendszerint „immunellenőrzésipont-terápia” (immune checkpoint therapy) néven hivatkozik a szakirodalom, alapjaiban változtatják meg az előrehaladott daganatos betegek egyes csoportjainak életkilátásait. Ahogy más rákterápiáknak is, úgy nyilván az immunkezelésnek is ismeretesek nemkívánatos, olykor súlyos, akár az életet veszélyeztető mellékhatásai. E mellékhatásokat az immunválasz túlaktiválódása nyomán bekövetkező autoimmun reakciók okozzák, de kellő odafigyeléssel rendszerint kordában tarthatóak. A kezelés hatásmechanizmusának részleteit továbbra is intenzíven kutatják, s az így megszerzett ismeretektől a hatékonyság növelését és a mellékhatások mérséklését remélik.

A két kezelési stratégia közül a gyakorlatban a PD-1 elleni immunellenőrzésipont-terápia bizonyult hatásosabbnak; a kezelés számos daganatfajtával – egyebek között a tüdőrákkal, a veserákkal, a lymphomával és a melanomával – szemben mutatott pozitív eredményt. A legújabb, melanomás betegeken végzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint a CTLA-4 és a PD-1 egyidejű gátlásával az eredmények tovább javíthatók. Allison és Hondzso munkája tehát olyan kombinált rákgyógyászati stratégiák kidolgozását inspirálta, amelyek egymást erősítve segítenek az immunrendszert fékező gátak áttörésében, s így még hatékonyabbá teszik a daganatsejtek pusztítását. A jelen pillanatban is nagyszámú klinikai vizsgálat folyik többféle ellenőrzésipont-gátló terápiával a legkülönbözőbb daganatos betegcsoportokban, sőt a kutatók újabb ellenőrzésipont-fehérjéket azonosítottak, amelyek szintén lehetséges célpontjaivá válhatnak a jövőbeni kezeléseknek.

A tudósok több mint száz éve fáradoznak azon, hogy az immunrendszer erejét bevessék a rák elleni küzdelemben, ám a most díjazott két tudós úttörő felfedezéseit megelőzően e próbálkozások nem hoztak valódi előrelépést a klinikumban. Az ellenőrzésipont-terápia viszont napjainkra forradalmasította a daganatok kezelését, és alapjaiban változtatta meg a rákbetegség kezeléséhez való hozzáállásunkat.