Új támadási célpontokat azonosítanak a jövőbeli gyógyszereknek

Az autoimmun hátterű ízületi gyulladások, például a rheumatoid arthritis, hatvan-nyolcvanezer ember életét keserítik meg Magyarországon. Németh Tamás, a Semmelweis Egyetem Élettani Intézet, valamint Reumatológiai és Klinikai Immunológiai Tanszék docense, az MTA–SE Lendület Transzlációs Reumatológiai Kutatócsoport vezetője szerint rajtuk úgy lehet a legjobban segíteni, ha új támadási célpontokat azonosítunk a jövőbeli gyógyszerek számára. Egy ilyen szempont lehet a szinoviális fibroblaszt nevű sejt, amelynek jelátviteli folyamatait igyekszik feltérképezni a kutatócsoport.

Manapság sok szó esik a tudomány világában és a közbeszédben is az autoimmun betegségekről. Kérdés, hogy ennek oka a betegségek gyakoribb előfordulása vagy a diagnosztizálás hatékonyabbá válása. Németh Tamás, az MTA–SE Lendület Transzlációs Reumatológiai Kutatócsoport vezetője szerint valószínűleg mindkettő. „A növekvő számok mögött ott van az egyre kifinomultabb diagnosztika is. Régebben számos autoimmun ízületi gyulladás esetében azt mondhatták, hogy azt egyszerűen »reuma« okozza, miközben a valódi ok sok esetben nem volt ismert – vélekedik Németh Tamás. – Ugyanakkor nem lehet kizárni, hogy bizonyos környezeti tényezők – például egyes táplálkozási hatások, vegyszerek vagy újabb fertőző ágensek – valóban azt eredményezik, hogy egyre több szisztémás autoimmun betegség, azon belül egyre több autoimmun ízületi gyulladás alakul ki.”

Az MTA–SE Lendület Transzlációs Reumatológiai Kutatócsoport az autoimmun ízületi gyulladások kialakulásának (patomechanizmusának) megértésével foglalkozik. Ezeket a betegségeket nem közvetlenül fertőzések okozzák, esetükben az immunrendszer nem megfelelő szabályozottsága miatt az immunsejtek a szervezet saját sejtjei és molekulái ellen fordulnak. Ezek az ízületi gyulladások viszonylag gyakoriak: a legismertebb típus, a rheumatoid arthritis előfordulása a teljes populációban 0,5-1 százalék, ami Magyarországon körülbelül hatvan-hetvenezer beteget jelent.

És ez csak az autoimmun ízületi gyulladások egyik formája. E betegségek hatására az ízületek duzzanata és krónikus fájdalma alakulhat ki, a gyulladás pedig ízületi deformitásokhoz, súlyos esetben akár munkaképtelenséghez vezethet. Összességében tehát egy sok ember életminőségét jelentősen rontó betegségcsoportról van szó.

„Annak ellenére, hogy az elmúlt évtizedekben számos újabb terápia jelent meg a rheumatoid arthritis kezelésében, gyakorló klinikusként (a nemzetközi adatokkal összhangban) a mindennapokban több olyan beteggel találkozom, aki a jelenleg elérhető kezelési módokra egyáltalán nem vagy csak részlegesen reagál – mondja Németh Tamás, a Lendület Program támogatásával alakult kutatócsoport vezetője. – Így hatalmas szükség van újabb terápiák és gyógyszerek kifejlesztésére, amihez viszont újabb támadáspontok azonosítására van szükség.”

A kutatócsoport vizsgálatai a szinoviális fibroblasztokra koncentrálnak. A fibroblasztok mezenchimális (kötőszöveti) eredetű sejtek, a nevükben szereplő szinoviális jelző arra utal, hogy az ízületi belhártyát (a szinoviumot) részben ezek a fibroblasztok építik fel. Nyugalmi, gyulladásmentes körülmények között a szinoviális fibroblasztok elengedhetetlen szerepet játszanak az ízületek megfelelő működésének biztosításában, például olyan (kenő)anyagokat termelnek, amelyek az ízületi folyadékba kerülve hozzájárulnak a mozgás gördülékenységéhez.

Az autoimmun ízületi gyulladás során ezeknek a fibroblasztoknak a működése megváltozik: az ízületi környezet állandóságát biztosító alkotóelemből agresszív, tumorszerű tulajdonságokkal bíró sejttípussá alakulnak át. Így pedig az immunsejtekkel együtt részt vesznek az ízületi gyulladások, például a rheumatoid arthritis kialakításában, a porcszövet és a csontok károsításában. A fibroblasztok eközben további immunsejteket vonzanak a helyszínre, sőt maguk is migrálni kezdenek, és korábbi „röghöz kötött” életmódjukat feladva vándorló sejtekké alakulhatnak át.

„Vizsgálataink során kétféle (egy aktív és egy passzív immunizáción alapuló) egérmodellt alkalmazunk az autoimmun ízületi gyulladás vizsgálatára. Azért fontos több modellt használni párhuzamosan, mert nincs olyan állatmodell, amelynek működése tökéletesen megfelelne az emberi betegség lefolyásának – mondja Németh Tamás. – Emellett végzünk kísérleteket emberi sejtekkel is. Két budapesti ortopédiai centrummal is kapcsolatban állunk, így etikai engedély birtokában rheumatoid arthritises betegek ízületi belhártyájából származó mintákat is felhasználunk a laborvizsgálatainkhoz, aminek révén jelentősen erősödik kísérleteink transzlációs jellege. A szinoviális fibroblasztok jeltovábbításának feltérképezéséhez genetikai, illetve farmakológiai módszereket alkalmazunk a tenyésztett sejteken, illetve a különböző állatmodellekben.”

A szinoviális fibroblasztok felszínén speciális kapcsolófehérjék, integrinek találhatók, melyek fontos szerepet játszanak a sejtek közötti kapcsolatokban, illetve az extracelluláris mátrixhoz való kapcsolódásban is. Úgy tűnik, hogy a szinoviális fibroblasztok agresszív szövetkárosító viselkedésében meghatározóak egyes integrinek, így a kutatócsoport egyik fő célja, hogy megértsék ezen integrinek jelátviteli folyamatait.

„A fibroblasztok jelátviteli folyamatainak minél pontosabb megértése, vagyis annak feltárása, hogy a gyulladásos környezetben hogyan képesek feldolgozni az őket körülvevő sejtekből származó jeleket, és hogyan tudnak erre reagálni, azért rendkívül fontos, mert miközben ezek a sejtek érdemben nem vesznek részt a külső kórokozók elleni védekezésben, az autoimmun arthritisekben a szinoviális fibroblasztok egyfajta karmesterszerepet játszanak – érvel Németh Tamás. – Ha jobban megismerjük a jelátviteli folyamataikat, és esetleg célzottan tudnánk a jövőben gátolni a szinoviális fibroblasztokat, akkor talán lehetőségünk lenne úgy kezelni az autoimmun ízületi gyulladásban szenvedő betegeket, hogy az immunrendszer általános (például fertőzések elleni) működését ne csökkentsük.” A szisztémás autoimmun betegségek ellen jelenleg használt összes terápia ugyanis egyúttal gátolja az immunrendszer rendes működését is.

Így a kezelés mellékhatása sokszor a megnövekedett fertőzéskockázat, és – minthogy az immunrendszer nemcsak a külső, de a belső fenyegetésektől is véd bennünket –, esetleg a megnövekedett daganatkialakulási kockázat is. Viszont mivel a szinoviális fibroblasztok nem immunsejtek, elméletben akár úgy is lehetne őket blokkolni, hogy az immunrendszer működése eközben nem szenvedne érdemi kárt. Mindemellett pedig a jelenlegi terápiákra nem vagy csak részlegesen reagáló betegek is kezelhetővé válhatnának.