A hormontermelő daganatok izotópdiagnosztikája

Mellékpajzsmirigy
A hyperparathyreosis jellemzője a mellékpajzsmirgy hormon /parathormon/ fokozott termelése, a felnőtt lakosság 0,1%-ában fordul elő, nőkben háromszor gyakoribb. Az enyhe szérum kalciumszint növekedés tünetet, panaszt nem okoz, rendszerint szűrővizsgálat alkalmával, véletlenül derül ki.

Általános megfontolások:
A parathormon túltermelése növeli a szérum ionizált kalcium szintjét és csökkenti a foszfor szintet, nő a vizelettel ürülő kalcium és foszfát mennyisége. A veseköves betegek mintegy 5%-a hyperparathyreosisban szenved. A hiperkalcémia okozta tünetek és panaszok rendkívül sokrétűek (csont-izületi fájdalom, a csont-denzitás csökkenése, a csontok cisztás elfajulása, poliuria, polidipsia, konstipáció, hasi görcsök, neuromusculáris betegségre utaló panaszok, stb.), ezért felismerése - ha nem gondolunk rá - nem könnyű.

A hyperparathyreosis lehet primer, secunder és tercier. A primer
hyperparathyreosis oka az esetek 80-85%ban mellékpajzsmirigy
adenoma, mely rendszerint szoliter, de lehet többszörös is! Az esetek 12-15%-ban a parathormon túltermelést egy vagy több mirigy hiperpláziája okozza. A mellékpajzsmirigy carcinoma 1-3%-ban fordul elő-szintén a parathormon fokozott elválasztását eredményezi. Veseelégtelenségben a hiperfoszfatémia és hypokalcémia következtében alakul ki a secunder ill. tertier hyperparathyreosis aminek a hátterében ritkán állapítható meg adenoma, többnyire a mellékpajzsmirigy/ek hiperpláziája figyelhető meg.

A mellékpajzsmirgyek változatos számban ill. szokatlan, többször ektopiás lokalizációban (pajzsmirigyben, carotis hüvelyben, mediastinumban) fordulhatnak elő. A veseelégtelenségben szenvedő vagy vesetranszplantációban részesült betegek vizsgálata különösen nagy odafigyelést kíván.

A tünetmentes, enyhe hiperkalcémiát diétával és gyógyszerekkel lehet kezelni, a mellékpajzsmirigy sebészi eltávolítása akkor indokolt, ha tüneteket okoz ( vesekő, csont-izületi elváltozások), ha a szérum kalcium szintje a normális érték felső határát 0,25mmol/l-rel meghaladja, a vizelet kalcium ürítése 400 mg/24 óra felett van, ha MEN szindróma részjelensége vagy ha bizonyítottan malignus.

A diagnózis és nehézségei:
Tekintettel arra, hogy a mellékpajzsmirigyek nagysága még adenoma esetében sem haladják meg a 15 mm-es nagyságot, tapintani nem lehet és a legtöbb képalkotó eljárás számára (UH, CT, MR) is felismerhetetlen. A mellékpajzsmirigy eltávolításának nem ritka szövődménye a n. recurrens sérülése, ha pedig nem sikerül az adenomát vagy a hiperpláziás mellékpajzsmirigyeket eltávolítani, a betegség nem gyógyul meg, esetleg újabb műtétre lesz szükség, még nagyobb kockázattal.

Az elmúlt 10-15 évben változott a mellékpajzsmirigy műtétek technikája, egyre inkább előtérbe kerül, az un. "minimal surgery", a minél kisebb mütéti behatolás. A kétoldali nyaki exploráció helyett csak a kóros elváltozás, a túlműködő mellékpajzsmirigy adenoma eltávolítása a cél. Ehhez a fokozott parathormon termelődés helyének pontos lokalizációja szükséges a műtét előtt, - alatt, - és után!

Az izotópvizsgálat:
Az utóbbi évek irodalmi adatai és saját tapasztalataink szerint is az izotópvizsgálat találati pontossága a legnagyobb. A megnagyobbodott mellékpajzsmirigy sejtdússága és fokozott anyagcseréje következtében ábrázolódik a scintigráfiás felvételeken, igaz ez nem szerv-specifikus tulajdonság, élőszövet többletet detektálunk.

A legsikeresebben alkalmazott mellékpajzsmirigy scintigráfiás vizsgálat az ún. kimosási technikával készül. A beteg Tc99m-el jelölt Sestamibi radiofarmakont kap intravénásan. A vegyület az élő, jó vérellátás és sejtdús képletekben halmozódik, a sejten belül a mitochondriumok veszik fel. A mellékpajzsmirigy hormontermelő sejtjei igen gazdagok mitochondriumban, ezekből a sejtekből az aktivitás lassabban mosódik ki, mint a pajzsmirigyből. Ezen alapul a mellékpajzsmirigy úgynevezett kétfázisú vizsgálata, a "differential-wash-out". A radiofarmakon beadását követően a pajzsmirigy is jól ábrázolódik, mivel hipervaszkularizált szerv, de a normális pajzsmirigyszövetből a kimosódás gyors.

Mintegy két órával a beadást követően a normális pajzsmirigyszövet már nem ábrázolódik, de a mitochondriumokban gazdag adenoma igen. Természetesen sejdús elváltozás lehet egyéb eredetű /pajzsmirigy göb, nyaki nyirokcsomó, mert a vegyület nem mellékpajzsmirigy szövetspecifikus/ is. A nyaki UH, CT, MR lelet, esetleg a tapintási lelet és az anatómiai viszonyok pontos ismerete nagymértékben segít a preoperatív lokalizációban!

A többi vizsgáló eljárással /UH,CT,MR/ összevetve a mellékpajzsmirigy fokozott metabolikus aktivitása utal adenoma és/vagy hyperplasia jelenlétére a scintigrammon, és ez rendszerint pontosabb lokalizációt eredményez, mint a többi vizsgálati módszer.

Parathormon meghatározása műtét közben:
A parathormon-szint monitorizálására műtét közben már lehetőség van, ami fontos segítség a műtétet végző sebész számára. Az adenoma vagy a hiperpláziás mellékpajzsmirigyek eltávolítása után a parathormon szint már a műtét alatt a normális vagy az alatti értékre csökken. Az intraoperatív parathormon meghatározás gyors elektro-chemo-luminescens technikával történik.
A műtét előtt közvetlenül, a műtét közben a kérdéses képlet eltávolítása után az 5. és 30. percben vénás vérből történik a parathormon meghatározása. Amennyiben több képlet eltávolítására kerül sor, úgy több mérés történik. A mérés átlagos időtartama a vérminta laboratóriumba érkezéstől számítva 15 perc.

 A sebész csak akkor fejezi a műtétet, ha a parathormon szint a kellő mértékben csökkent! Előfordulhat, hogy a parathormon szint jelentősen csökken /több száz pg/ml-ről/, közel normálisra, de másnap ismét emelkedett értéket észlelünk, az ionizált kalcium szint is magas marad. Ilyenkor a műtétet követő napon az ismételt scintigráfiás vizsgálat jelzi a bentmaradt adenomát, vagy hiperpláziás mirigyet. Eddigi munkánk során minden esetben ábrázolni tudtuk a visszamaradt adenomát vagy hiperpláziás mellékpajzsmirigyet.

Kiegészítő lehetőség:
Néhány sebészeti centrumban bevezették az intraoperatív szonda használatát. A műtét előtt adott sugárzó anyag az adenomából nem mosódik ki, így műtét alatt a radioaktivitást mérve, a kóros elváltozást jelzi, könnyítve a sebész dolgát. Ez az eljárás azonban nem minden esetben alkalmazható. /Göbös strúma jelenléte, multifokális elváltozás eseteiben ritkán sikeres az un. "radioguided", azaz sugárzás vezérelt műtét/.

Összefoglalva: a mellékpajzsmirigy scintigráfiás vizsgálata egyszerű, a beteget nem megterhelő /non-invazív/ vizsgálat. A mellékpajzsmirigy fokozott működésével járó kórképekben /primer ill. secunder, tertier hyperparathyreosis/ a fokozott hormontermelés helyét egy vagy több adenoma ill. hiperpláziás mirigy jelenlétét lokalizálja. A metabolikus aktivitást tükröző izotópvizsgálat az UH vizsgálattal együttesen értékelve jelen ismereteink szerint az első választandó vizsgáló módszer. A kóros scintigráfiás lelet gyakorlatilag műtéti indikációt jelent. CT ill. MR vizsgálat csak az izotópvizsgálat negatívitása esetében jön szóba, illetve az ektopiás ill. atípusos elhelyezkedésű képlet felismerésében /pl. mediastinális elváltozás/.

A mellékpajzsmirigy eredményes scintigráfiás vizsgálatának előfeltétele a magas parathormon szint. A preoperatív lokalizáció után a parathormon szint változásának műtét alatti monitorizálása igen nagy segítség a műtétet végző sebész számára. Amennyiben a hormontúltermelést okozó képlet -adenoma- eltávolításra került, úgy a parathormonszint azonnal jelentős mértékben csökken. A sebész nyugodt szívvel fejezheti be a műtétet. Ellenkező esetben a mellékpajzsmirigy scintigráfiás vizsgálatot megismételjük.

Nehezebb esetekben az intraopertív szonda használatára is szükség lehet. Szerencsés esetben a műtő, az izotóp valamint kémiai laboratóriumok közelsége optimális feltételeket teremt a mellékpajzsmirigy műtét biztonságos és eredményes végzéséhez. Irodalmi adatok is alátámasztják az izotópvizsgálat fontosságát. Saját, több mint10 éves tapasztalatunk is azt bizonyítja, hogy a sebész, a laboratóriumi vizsgálat /peroperatív parathormon meghatározás/ és a nukleáris medicina szakorvos szoros együttműködése hozza meg a várt eredményt.

Neuroendokrin tumorok
Általános megfontolások
A neuroendocrin tumorok a velőcsőből származó neuroendokrin sejtekből alakulnak ki. Korábban chromaffin vagy argentaffin tumoroknak is nevezték. Bár a sejtek embrionálisán közös eredetűek, a testben elszórtan számos helyen fordulnak elő. Ezeknek a sejteknek közös tulajdonsága, hogy bizonyos prekursorokból biogen aminokat tudnak szintetizálni, innen származik a nevük APUD ( Amin Precursor Uptake Decarboxylation) sejtek, a belőlük kiinduló daganatokat APUDomának is szokták nevezni Az általuk szintetizált aminok hormonként / a periférián/ vagy neurotranszmitterként /centrálisan/ hatnak. Gyakoribb előfordulási helyük a hypophysis, hasnyálmirigy, mellékvese velő, pajzsmirigy, tüdő és a gastrointestinalis tractus. Közülük legfontosabb és egyben leggyakoribb a phaeochromocytoma a mellékvesében, a carcinoid a gastrointestinalis tractusban ( és a bronchusban) és a pajzsmirigy C sejtjeiből kiinduló medulláris carcinoma, valamint a kisgyermekek neuroblastomája. A daganatok egyrésze hormonálisan inaktív, lassan növekszenek, kicsinyek, recidíva és metastazis-képzési hajlamuk kicsi.

A diagnózis nehézségei
A hormonálisan inaktív, esetleg többszörös neuroendokrin tumorok felfedezése rendszerint a véletlennek köszönhető, más ok miatt végzett endoscopia, ultrahangvizsgálat hívja fel a figyelmet jelenlétükre. A hormonálisan aktív tumorok diagnózis rendszerint a klinikai tünetek miatt végzett vizsgálatok során sikerül. A tünetek attól függőek, hogy az adott tumor milyen hormont választ el ( gastrinoma: Zollinger-Ellison sy., inzuloma: spontán hypoglykaemia, phaeocromocytoma: hypertonia, carcinoid: carcinoid syndroma), ennek megfelelően laboratóriumi módszerekkel vagy magát a hormont vagy annak metabolitját mutatják ki a szérumban vagy a vizeletben. (5HIAA, VMA)

A daganatok rendszerint kicsinyek, ezért felfedezésük és lokalizálásuk ultrahanggal, CT-vel vagy MR-rel csak akkor lehetséges, ha nagyságuk elérte a 1-2 cm-t. A klinikai tünetek és laboratóriumi vizsgálatok alapján azonban nem minden esetben lehetséges a daganat lokalizációja pedig ennek a kezelés szempontjából nagy jelentősége van (pl. carcinoid lehet a gyomorban, vékony- vagy vastagbélben, tüdőben) mert gyógyulás rendszerint csak a sebészi eltávolítástól várható. A három leggyakoribb neuroendocrin daganat a carcinoid, a phaeochromocytoma és a kisgyermek korban pedig a neuroblastoma.

A carcinoid: Patológusok márt a 19. század közepétől írnak erről a
daganatféleségről. Az enterochromaffin sejtek, speciális ezüst festődést mutatnak, innen korábbi elnevezésük: argentaffin tumorok. Elsősorban a gastrointestinalis rendszer entodermalis sejtjeiből /appendix, rectum, pancreas, gyomor/ indulnak ki, de gyakorlatilag minden szervből kiindulhatnak.1907-ben Obendorfertől származik a carcinoid elnevezés. A carcinoid szindróma egy tüneteggyüttest jelent: hypertonia, kipirulás, hasi görcsös fájdalom, verejtékezés, hasmenés, bélelzáródás.

Az Amerikai Egyesült Államokban évente 20-40 új esetet diagnosztizálnak 1 millió lakosra, bár a boncolási anyagban jóval gyakoribb. Ennek alapján feltehető, hogy hazánkban is több száz esettel kell számolni. Legtöbbször az appendixból indul ki, ezek az esetek appendectomia kapcsán a szövettani vizsgálat során derülnek ki, amikor appendicitis diagnózisa miatt végzik a féregnyúlvány eltávolítását. Az appendix carcinoidja a legkevésbé invaziv, az appendektomia után a hemicolektomiára általában nincs szükség, csak akkor, ha elváltozás meghaladja a kritikusnak tartott 2 cm-es tumornagyságot. Ezekben az esetekben már gyakran májáttét is megfigyelhető. A klinikai tüneteket, a syndromát az okozza, hogy a májáttétekben a carcinoidból felszabaduló aminok /serotonin, kallikrein, hisztamin, prosztaglandinok, gaszrtrin, kathecholamin/ nem metabolizálódnak, közvetlenül jutnak be véna hepaticákba majd a szisztémás keringésbe és okozzák a tüneteket.

A phaeochromocytoma: legtöbbször a mellékvese velőállományából indul ki, de leírták a paraganglionok, a húgyivarszervek, a dermoid cysta és az agy daganatát is. Része lehet a MEN II. tünetegyüttesnek. Többnyire jóindulatúak (80-90%) ritkán kétoldaliak ( 10-20%). Malignus phaeochromocytoma rendszerint extraadrenalis eredetű. Egy vagy több katekolamint vagy azok praecursorát termelik, ezek rovására írhatók a tünetek és panaszok.

A vetető tünet a rohamokban jelentkező vagy állandó hypertonia, emellett kipirulás, tachycardia, tachypnoe, dyspnoe, palpitáció, fejfájás, hányinger, hányás is előfordul. A fizikális vizsgálat, az anaestézia, maga a műtét és a bétablokkolók (!) provokálhatják a rohamokat.

A diagnózis rendszerint biztosítható a metanephrinek (vanilmandulasav /VMA/, homovanillinsav /HVA/) vizeletből történő kimutatásával, de a korábban alkalmazott vizsgálatok és lokalizációs eljárások többsége ma már nem javallt. A vezető vizsgálatok az ultrahangos, CT és/vagy MR vizsgálat. Felnőtt korban az MIBG vizsgálat a phaeochromocytoma jelenlétét kimutatja, de mivel UH, CT és MR vizsgálat könnyebben elérhető, exact morphológiai képet mutat a mellékvesékről, egyértelmü klinikum és biokémia birtokában izotópvizsgálatra nincsen szükség. Hasznos azonban a phaeochromocytoma eseteinek 10%-ában, amikor a tumor extraadrenalis, multiplex ill.malignus.

Az izotópvizsgálat: nem invaziv, költséges és nem mindenhol elérhető vizsgálatok csak akkor indokoltak, ha a carcinoid syndroma vagy a phaeochromocytoma, neuroblastoma vagy ennek gyanúja merül fel a klinikai tünetek vagy a jellemző laboratóriumi eltérések alapján. Az elmúlt évtizedek két izotópvizsgálata, melyek a neuroendocrin tumorok felismerésében és lokalizációjában ( sőt kezelésében!) rendkivüli jelentőséggel birnak, az Indium-111 izotópjával jelzett Octreotid (Octreoscan) és a I-131 izotóppal jelzett Meta-Iodobenzyl-Guanidin (MIBG).

Receptorszcintigráfia szomatosztatin analóg vegyületekkel:
A szomatosztatint először, mint az elülső hypothalamusból származó növekedési hormon termelését gátló anyagot írták le. A központi idegrendszerben, pancreasban, gyomor-bél rendszer epitéljében is megtalálható. Precurzora 116 aminosavból áll, azonban gyorsan 28 majd 14 aminosavból álló hormonná bomlik. A szomatosztatin fél-életideje kb. 3 perc.

A 14 aminosavból álló Somatostatin (oligopeptid) általános gátló hatással rendelkezik a növekedési hormon mellett, a gastrin, secretin, glukagon és inzulin secretioja tekintetében is. Gátolja az elülső hypophysisből a növekedési hormon és a TSH felszabadulását. Csökkenti pancreas és gyomor secretiót.
A szomatosztatin az ép és kóros sejtosztódásban is kitüntetett szereppel bír, közvetlen tumoricid hatása is van.

A receptorszintigráfiás vizsgálatok közül az érdeklődés középpontjában a szomatosztatin analóg vegyületekkel történő leképezés áll.

A szomatosztatin élettartama a szervezetben rövid, ezért kerestek hosszabb ideig stabil vegyületeket. Így szintetizálták az octreotid-ot, mely forgalomba Sandostatin néven került. A szomatosztatin a hatását a különböző szervekben fellelhető receptorokon keresztül fejti ki. A vizsgálat alapja az, hogy a lassan kiürülő és lassan lebomló Indium-111 izotóppal jelzett octreotid, ami az Octreoscen elnevezést nyerte, ezekhez a receptorokhoz kötődik. Különösen halmozódik az izotóp a nagyszámú receptorokat tartalmazó neuroendocrin tumorokban. A 90%-a a vizelettel ürül ki és hamarabb eliminálódik az egyéb szövetekből, mint a neuroendocrin tumorokból. A beadott izotóp már 4 óra múlva jelzi a halmozódás helyét és 24 óra múlva megismételt vizsgálat alkalmával a háttérsugárzás az egyéb szövetekben már jelentősen lecsökkent.

A diagnosztikában napjainkban használt analóg vegyületek az Indium 111-DTPA-val jelölt Octreotid /OCTREOSCAN/. Hasonlóan lehet felhasználni a Technécium 99m-hymic-savval jelölt Dotatoc /NEOSPECT/ készítményt is. Biológiailag fontos különbség van a két vegyület között, az octreotid csak a szomatosztatin receptorok egyes altípusaihoz kötődik /2.,3 és 5/, a Dotatoc viszont mindegyik altípushoz. A Dotatoc -al különbséget tudunk tenni a benignus és malignus elváltozások között, az octreotid pedig rendkívül specifikus a carcinoid, ill. az egyéb neuroendocrin daganatok kimutatásában, kevésbé specifikus inzuloma, gastrinoma, a pajzsmirigy medulláris carcinoma esetében.

A Meta-Iodobenzylguanidint (MIBG) alig több mint 20 éve szintetizálták és a guanetidin analógja, mely szerkezetére nézve néhány tekintetben megegyezik a norepinephrinnel. Ez utóbbit, többek között, a mellékvese velő sejtjei szintetizálják, és adrenerg szemcsék formájában raktározzák. Ebbe a folyamatba tud belépni a MIBG és megjelenik a katekolamint termelő sejtekben. Az I-131-gyel jelzett MIBG nem csak a phaeochromocytomában, hanem más, katekolamint termelő tumorokban ( carcinoid, neuroblastoma, pajzsmirigy medulláris carcinomája) is megjelenik, azonban leginkább ott, ahol a hormon nagymennyiségben van jelen. Ezért specifikus (80-90% specificitás) a phaeochromocytomára. Az izotóp ugyancsak megjelenik a metastazisokban is. Az nem tisztázott, hogy az egyéb neuroendocrin tumorok sőt néha a phaeochromocytoma miért nem ábrázolható megbízhatóan a I-131MIBG vizsgálattal. Vagy a MIBG felvétele vagy a tárolása vagy a kiválasztása szenved kárt a folyamatban.

A neuroblastoma: a leggyakoribb extracranialis solid tumor gyermekkorban, nem csak a mellékveséből, hanem a sympaticus köteg hasi vagy mellkasi szakaszából is kiindulhatnak. A gyermekkori daganatos megbetegedések 9%-t adja, a diagnózis időpontjában az átlagéletkor 2 év.

Különös, hogy nagy számban spontán is meggyógyulhatnak! A betegség prognózisát számos tényező befolyásolja, a primer daganat helye, a gyerek életkora, és az utobbi években kimutatott citogenetikai faktorok és molekularis abnormalitások. Ezek alapján alacsony és nagy rizikóju csoportba sorolják a betegeket, és történik a therápiás protokoll felállitása. Europában egységes elvek szerint végzik a betegség vizsgálatát és kezelését. A MIBG szcintigrafiás vizsgálat megkülönböztetett szereppel rendelkezik a diagnosztikus protokollban, a stagingben és a terápia monitorizásában. Meghatározott időpontokban az MIBG szcintigráfia elvégzése kötelező!

A primer tumor kimutatásában a vizsgálat érzékenysége 90% körül van, specificitása közel 100%!

Kisgyermekkorban a kóros MIBG halmozás neuroblastoma jelenlétére utal, melynek alapján a kezelés azonnal megkezdődik! A távoli áttétek kimutatásában a vizsgálat az összes képalkotó eljárás közül a legérzékenyebb, a kezelés hatékonyságának megitélésben az ismételt vizsgálat a" gold standard".
Az ötéves túlélés 60%, kiemelendő azonban a korai csecsemőkorban diagnosztizált embrionalis neuroblastoma, amely 95%-ban végleg meggyógyul.

Jelen ismereteink szerint az MIBG vizsgálat a neuroblastoma diagnosztikájának sine quanonja!

A MIBG vizsgálat előtt a pajzsmirigy jódfelvételét gátolni kell az eredményes vizsgálat érdekében.

A carcinoid tumorok kezelése: Az elsődleges és a gyógyulást alapvetően meghatározó eljárás sebészeti, a primer daganat és az áttétek lehetséges eltávolítása! Mivel a carcinoid számos helyen fordulhat elő, a sebészeti kezelés sikerének az alapja a lokalizálás, ebben páratlan segítséget nyújt ez a vizsgálat. Recidiváló folyamat eseteiben is a műtéti beavatkozástól várhatjuk a legjobb eredményeket. A máj metastásisainak sebészi kezelése indokolt, a májátültetés is választható eljárás, amennyiben a primer tumort sikerül lokalizálás után eltávolítani és extrahepatikus propagáció nincsen jelen.

A chemotherápia nem kellően hatékony. Interferon és Sandostatin kezelés lassítja a folyamatot.

A phaeochromocytoma és neuroblasztoma kezelése: sebészi. Gondolni kell arra, hogy a phaeochromocytoma a MEN részjelensége lehet, ezért a pajzsmirigy ilyen irányú vizsgálata ( calcitonin) elengedhetetlen.

Összefoglalás: a modern képalkotó vizsgálatokat ( UH, MR, CT) az ismertetett izotópvizsgálatok nem helyettesítik, de azokat jól kiegészítik és bizonyos esetekben a lokalizációt megkönnyítik, esetenként a diagnózist biztosítják, de a neuroblastoma esetében az egyedüli pontos és megbízható eljárás.
(dr. Alföldy Ferenc, dr. Dabasi Gabriella)