Beszámoló a Meteospasmyl-vizsgálatról

Szerzők: Bene László dr. (Péterfy Sándor utcai Kórház- Rendelőintézet, Gasztroenterológia, Budapest) és Újszászy László dr. (Semmelweis Kórház Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Miskolc).

Az irritabilis bél szindróma funkcionális bélbetegség, melyet hasi fájdalom, puffadás, székürítési rendellenességek jellemeznek, és a háttérben organikus elváltozás nem mutatható ki. A betegség kezelése nem megoldott, az alkalmazott számos gyógyszer egyike sem specifikus, rendszerint csak hosszabb-rövidebb ideig tartó relapsust eredményeznek, végleges gyógyulást ritkán.

Szerzők az alverint-citrát és simethicon kombinációjából álló Meteospasmyl hatékonyságát vizsgálták 186 irritabilis bélszindrómában szenvedő betegen 10 magyarországi centrumban. A vizsgálat nyílt, önkontrollos, multicentricus elrendeződésű volt. A meghatározó tünetek változását – közérzet, hasi fájdalom, puffadás, széklet rendellenesség- értékelték a gyógyszer szedése alatt és az azt követő megfigyelési periódusban. Minden vizsgált paraméter tekintetében szignifikáns javulást tapasztaltak a vizsgálati periódusban. Az eredmények alapján a Meteospasmyl hatékony szer nem hasmenéssel járó irritabilis bél betegség kezelésében.

Az irritabilis bél betegség kezelésében az etiológia és a pathogenezis ismeretének hiányában oki, célzott kezelésre nincs mód, ezért tüneti szereket alkalmazunk, több-kevesebb sikerrel.
A betegséget hasi fájdalmak, puffadás, székletürítési zavarok határozzák meg, ezért leggyakrabban spasmolytikumokat, felületi feszültséget csökkentő szereket, hashajtókat vagy épp ellenkezőleg motilitás gátló szereket használunk.

A Meteospasmyl két komponensből áll: az Alverin-citrát (60 mg kapszulánként) musculotrop görcsoldó, mely szelektíven hat a tápcsatorna simaizomzatára, javítja a bél perisztaltikáját, a motilitást, a Simethicon (300 mg kapszulánként) nagyon alacsony felületi feszültségű szilikon származék, filmréteget képez a bél nyálkahártyáján, habzásgátló és nedvesség megkötő hatású.

Célunk a Meteospasmyl kapszula hatékonyságának és tolerálhatóságának vizsgálata volt irritabilis bél szindróma (IBS) esetén. A vizsgálat kiterjed arra, hogy a készítmény hogyan befolyásolja a betegek panaszait a gyógyszeres terápia ideje alatt, illetve arra is, hogy kezelés hatására hogyan alakulnak a betegek panaszai a kezelés felfüggesztését követő hetekben.

Betegek és módszer:
A vizsgálat nyílt, önkontrollos, multicentrikus elrendezésű volt, 2 hetes utánkövetéssel 2 és fél hónapon át 186 irritábilis bél szindrómában (IBS) szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálatban 10 centrum vett részt, eredetileg centrumonként 20 beteget terveztünk bevonni.
A vizsgálatba a Római II. sz. kritériumoknak megfelelő (ezen belül csak a rekedéses típus) betegek kerültek bevonásra. Kizáró kritériumnak számítottak természetesen az ismert alarm tünetek: gasztrointesztinális vérzés gyanúja, anaemia, jelentősebb testsúlycsökkenés.
A beválasztás és kizárás kritériumait részletesen az 1. ábrán tüntettük fel.

A résztvevő betegek demográphia adatai a 1. táblázatban láthatók.

 

 

 

A férfiak és a nők aránya megfelelt az ismert epidemiológiai adatoknak, átlagéletkorban nem, a testsúlyban viszont a különbség szignifikáns volt a férfiak javára. Megvizsgáltuk az életkor és a betegség előfordulása közti összefüggést és azt találtuk, hogy 50 év alatt az előfordulás szignifikánsan magasabb volt.

Jellemző módon a betegek 65%-ánál a fizikális vizsgálat, 62%-nál az anamnézis negatív volt. Szignifikánsan magasabb volt azok száma, akiknél nincs vastagbél betegség a kórelőzményben illetve nincs vastagbél rák a családi anamnézisben.

A vizsgálat időtartama 2 és fél hónap volt, ennek során 5 vizitre került sor ( a –15-ik a 0., 14., 28. és a 60. napon). A beválasztási kritériumoknak megfelelő betegeket a vizsgálat kezdetétől, a „0" naptól 4 héten keresztül kaptak napi 3x1 Meteospasmyl kapszulát. A –15 nap és a 0 nap között a betegek még nem kaptak kezelést, ezzel próbáltuk a compliancet növelni ill. a placebo effektust csökkenteni. A megfigyelési periódusban a 4. és 5. vizit közti 1 hónapban a betegek ismét nem szedtek gyógyszert.
A vizsgáló a beteg elmondása alapján a klinikai tünete

ket a vizitek alkalmával (a 0. 14. 28. és 60. napon) egy pontozásos skálán értékelte. A közérzetet 1-től 4-ig, a fájdalmat és a puffadást 0-10 pontig terjedő skálán értékeltük. A fájdalom és a puffadás esetében a beválasztás kritériuma volt, hogy az érték legalább 5 legyen a 0-ik napon végzett vizsgálatnál. A székürítés alakulására egy 7 pontos skálát használtunk, ahol a legmagasabb pontszámot a 3 napnál ritkább, míg az 1-s értéket a normális székletürítés kapta. Rögzítésre került észleltek-e bármilyen mellékhatást és ezt egy 0-4 pontos skálán értékeltük.

A gyógyszer hatékonyságának értékelése a szubjektív panaszok alakulásának elemzése alapján történt. A megadott 10 pontos (a fájdalom és a puffadás esetében) értékelési skála számértékeinek összesítésével a 0. és a 28. napon az összes betegre egy átlagos értéket határoztunk meg minden vizsgált paraméter esetén. Ezeknek az átlagos értékeknek a változásából lehet következtetni a gyógyszer hatékonyságára ill. arra, hogy a típusos panaszok közül melyiket milyen mértékben befolyásolta a Meteospasmyl kezelés. Értékelhetőnek tekintettük azokat az eredményeket ahol min. 50%-os a javulás. (pl. a fájdalom 5 értékről 2-re vagy 1-re csökken).

 
A Meteospasmyl kezelés „utóhatására" hasonló módszerrel, de a 4. és 5. viziten (a 28. és 60. napon) kapott eredmények alapján lehet következtetni. E két adatsor összehasonlításával lehet felmérni, volt-e a 4 hetes Meteospasmyl terápiának hatása a panaszok későbbi alakulására.

Pharmacovigilancia: a Magyarországon hatályos, gyógyszer engedélyezésre és pharmacovigilancia-i eljárásra vonatkozó 12/2001. (IV.12.) számú rendelet 23. paragrafusa szerint a tanulmány szponzora (Biogal-Teva Pharma Rt.) késlekedés nélkül, de legkésőbb 15 napon belül, be kell jelentsen minden komoly mellékhatást. (Halálos mellékhatás esetén a szponzornak 7 naptári napon kell értesítenie a hatóságot.)
Komoly mellékhatás esetén a szponzor (Biogal-Teva Pharma Rt.), 3 naptári napon belül értesíti a Mayoly Spindler-t és elküldi nekik az érintett beteg adatlapját.

Statisztikai módszerek: Friedman teszt, Wilkoxon matched pairs teszt

Eredmények:
A vizsgált paraméterek pontszámösszegének és pontszámátlagainak összehasonlító elemzését végeztük megfelelő statisztikai módszerek alkalmazásával.

1. Közérzet pontszámösszegének alakulása a kezelés folyamán (2. táblázat):

 

 

 

A pontszámösszegek változása a két nemben közel azonosan alakult, szignifikáns különbség nem volt. (p=06389). A közérzet szignifikáns javulása figyelhető meg 0. héthez képest a többi időpontban : 2. hét p= 0001, 4. hét: p: 0,0001, 60. nap: p:0,0001), a 2. héthez képest a 4. héten p: 0,0001, de a 60. naphoz viszonyítva már nem: p:0,1022. A 4. hét és a 60. nap között a változás szignifikáns: p:0,0167, közérzetromlás áll be.

2. A hasi fájdalom intenzitásának változása a pontátlagok alapján (3. táblázat)

 

 

 

Nemtől függetlenül (p=0.6389) elvégezve az egyes időpontok közötti összehasonlítást Friedman teszttel, szignifikáns eltérés adódik az intenzitás foka között (p=0,0001). A kezelés hatására szignifikáns mértékű változás van az időpontok között. A Wilkoxon matched pairs tesztet alkalmazva az egyes időpontok közötti eltérés megállapítására, a következő valószínűségi értékek adódnak

A 0. héthez képest a többi időpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a hasi fájdalom intenzitása szignifikáns mértékben csökkent (p:0,0001); a 2. héthez képest a 4. héten (p:0,0001) és a 60. napon is szignifikánsan (p: 0,0005) csökken az intenzitás foka; a 4. hét és a 60. nap között a változás is szignifikáns mértékű, de a hasi fájdalom intenzitásában növekedés tapasztalható (p: 0,0003) (2.ábra)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. A puffadás intenzitásának változása a pontátlagok alapján ( 4. táblázat)

 

 

A részletes statisztikai elemzés szerint a 0. héthez képest a többi időpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a puffadás erőssége szignifikánsan csökken (p:0,0001); a 2. héthez képest a 4. héten is szignifikáns a csökkenés (p: 0,0001), de a 60. naphoz képest már nem (p:0,0771); a 4. hét és a 60. nap között a változás szintén szignifikáns mértékű (p:0,0001), de ellenkező előjellel: növekedés tapasztalható a puffadás erősségében. (3.ábra)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A székletürítés változását a 5. táblázat mutatja.

 

A 0. héthez képest a többi időpontban (2. hét, 4. hét, 60. nap) a székletürítés alakulása szignifikáns mértékben javul (p: 0,0001); a 2. héthez képest sem a 4. héten (p:0,2266), sem a 60. napon (p:0,1375) nincs minőségi változás; a 4. hét és a 60. nap között sincs szignifikáns eltérés (p: 0,5234). (4. ábra)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megvizsgáltuk, hogy vajon a változások, a javulás mértéke és a betegség fennállásának ideje között megfigyelhető-e összefüggés és azt találtuk, hogy a talált eredmények függetlenek attól, hogy a betegség 3-6 hónapja, 6-12 hónapja áll fenn vagy évek óta visszatérően.

Ugyancsak nem találtunk szignifikáns eltéréseket az 50 év feletti és alatt korcsoportok tekintetében sem, megfigyelt tünetek változásában.

Mellékhatások:
174 betegnél a 186-ból semmilyen mellékhatást nem tapasztaltunk a vizsgálat ideje alatt. Leggyakrabban 3-3 alkalommal émelygés, hányinger fordult elő. Egy-egy esetben jelentkezett szédülés, bőrpír, izzadás, torokkaparás, hasi görcs, szédülés, hasmenés, flatulentia. A kezelést egy alkalommal sem kellett megszakítani a fentiek miatt.

Megbeszélés:
Az irritabilis bél szindróma egyike a leggyakoribb emésztési zavaroknak, a gasztroenterológiai szakrendelésen jelentkezők közel fele számol be a betegséget meghatározó tünetekről (1,2). Észak-Amerikában kb. 30 millióra tehető a számuk, az Egyesült Államokban ezen betegcsoport kezelése kb. 35 milliárd dollárba kerül (3).
A betegek csak mintegy 25%-a fordul családorvoshoz, 5%-a jut el gasztroenterológushoz panaszaival, 70% „rejtve marad" (4).
Tipikus civilizációs betegség, gazdaságilag fejlett országokban a prevalencia közel 20%, míg fejlődő régiókban ennek átlagosan a fele (5) .

Funkcionális kórkép, ismeretlen etiológiával és pathogenezissel, így a diagnózis a tüneteken alapul. Bár az utóbbi évek kutatásai számos lehetséges okot, kórtani folyamatot feltártak, ezek jelentős részénél nem tudható hogy az adott elváltozás a betegség oka vagy következménye. A pathomechanizmus kétségkívül legmarkánsabb és legtöbbet kutatott része, a motilitás zavar, a bél perisztaltikájának megváltozása (6,7) illetve a bél perisztaltika szubjektív megélésének változásai (8) . Ehhez kapcsolódik (kapcsolódhat) az agy-emésztés tengely működészavara.

A betegség diagnózisát is a tünetek alapján állítjuk fel, kizárva az organikus elváltozás lehetőségét. Meghatározó a különböző lokalizációjú és intenzitású hasi fájdalom, puffadás illetve ezekkel szoros összefüggésben tapasztalható széklet ürítési rendellenességek: hasmenés, székrekedés.
1978-ban fogadták el a Manning kritériumokat (9), mely a fenti jellegzetes tünetek csoportosította és ennek alapján állította fel a betegség diagnózisát. Később a tapasztalatok alapján további finomítások történtek, 1990-ben a Római kritériumok I (10), majd 1998-ban a Római kritériumok II. került elfogadásra (11). A jelen vizsgálatba történő beválasztás is a Római kritériumok II (szorulásos altípus) alapján történt.

A betegek a gasztroenterológiai szakrendelésre jelentkezők közül kerültek beválasztásra. Megfelelően az epidemiológiai adatoknak a nő/férfi arány 4:1 volt a nők javára. Ismert, hogy az átlag irritabilis bélbeteg populációban a nő/férfi arány 2:1, a háziorvoshoz fordulóknál már 3:1 és a szakorvosnál jelentkezőknél 4:1(1,5) .
A funkcionális betegségek kezelése alapvetően tünetorientált, célja ezek csökkentése vagy lehető megszüntetése és így az életminőség javítása. A kezelés eredményességének meghatározásában, az eredmények objektiválásában jelentős segítségek nyújtanak a különböző életminőség kérdőívek. A kezelés során törekednünk érdemes a fokozatosság elvének betartására.

A kezelés három fő iránya a diétás tanácsadás, különböző gyógyszeres kezelések, egyéni pszichoterápia. Rendszerint mindhárom fegyver bevetésre kerül, a betegség súlyosságától függően változó arányban. A kezeléssel kapcsolatban általában elmondható a placebo effektus magas aránya, a kevés kontrollált tanulmány, nemzetközileg elfogadott protokollok hiánya. Enyhébb esetben elegendő lehet a beteg megnyugtatása, az orvos-beteg kapcsolat kialakítása, diétás tanácsok. Ezek az első orvos-beteg találkozások meghatározóak lehetnek a betegség lefolyására. Az esetek nagy részében nem kerülhetjük el a gyógyszeres kezelést (12, 13, 14.)

A sokszor színes tünet együttes megnehezíti a megfelelő szer kiválasztását, monoterápia alkalmazását. Ugyanakkor a pathogenezis ismeretének hiányában ritkán számíthatunk a kórfolyamat teljes szanálására. Az alkalmazott szerek megválasztása a vezető tünetek alapján történik, melyek meghatározzák a betegség jellegét, altípusát: szorulásos, hasmenéses, hasi fájdalommal/puffadással járó típus.
Az IBS-ben előforduló leggyakoribb tünet a hasi fájdalom, görcs. Ennek enyhítésére számos görcsoldó van a napi gyakorlat számára.

A vizsgálatban szereplő Meteospasmyl jelen összetételében 1992-óta ismert. Elődje ugyancsak Meteospasmyl néven 20 mg Alverin-citrátot és 250 mg Methionint tartalmazott. 1992-ben az Alverin adagját 20 mg-ról 60 mg-ra emelték és a methionint simethiconra cserélték. Hazánkban csak ez utóbbi változat került törzskönyvezésre. Az Alvein-citrát papaverinhez hasonló hatásokkal rendelkező, nem atropin típusú görcsoldó, mely speciálisan a bél sima izomzatára hat. A simethicon komponens a felületi feszültség csökkentésével a gázbuborékokat oszlatja, akadályozza a gáztömeg egyesülését.

Korábbi vizsgálatok az Alverin-citrátot Mebeverinnel illetve Trimebutinnal hasonlították össze. Ezekben mindkét szer egyformán hatékony és biztonságos volt (15). A jelen vizsgálat nem összehasonlító, önkontrollos volt.

A vizsgálatban 186 beteg adatait értékeltük. Egy hónapig 3x1 Meteospasmyl kezelés mellett rögzítettük a közérzet, a hasi fájdalom, a puffadás, és a széklet változását, majd újabb egy hónap megfigyelés következett immár gyógyszermentesen.
A kiértékelés során a férfiak és a nők között nem voltak különbségek, a talált elváltozások nemtől függetlenek voltak. A gyógyszer szedés alatt minden vizsgált paraméter tekintetében egyértelmű volt a tendencia, szignifikánsan javult a közérzet, csökkent a hasi fájdalom, a puffadás és a széklettel kapcsolatos panasz is. Ez a változás legmarkánsabban a hasi fájdalom intenzitásának csökkenésében tapasztalható: itt a 2. héthez képest is szignifikáns a csökkenés még a 60. napon is, míg a puffadás vagy a közérzet tekintetében a 60 nap és a 2. hét között nincs szignifikancia.

Ugyanez jellemző a széklet ürítéssel kapcsolatos változásokra is. A gyógyszermentes úgynevezett megfigyelési periódusban ez a tendencia megállt, sőt egy enyhe rosszabbodást is megfigyelhető volt három paraméterben, a széklettel kapcsolatos pozitív tendencia megmaradt. Érdemi mellékhatást nem tapasztaltunk.
A vizsgálat alapján, hasi fájdalommal, puffadással járó irritabilis bél betegek kezelésében egyértelműen hatékony és biztonságos a Meteospasmyl. A kapott eredmények alapján pozitiv diagnózis alapján első választandó szerként ajánlható, enyhébb esetben tartós javulást eredményezhet. A négy hét után tapasztalt romló tendencia felveti a hosszabb adás szükségességét. Ehhez indokolt lehet a vizsgálat kiterjesztését hosszabb, legalább fél éves periódusra.

Irodalom jegyzék:
1. Gasztroenterológia. Szerk: dr Varró Vince Medicina Könyvkiadó Rt. 1997, Budapest.
2. Thompson W. G.: The irritable bowel syndrome: pathogenesis and management. Lancet 341, 1569-72, 1993
3. Saito Y.A., Schoenfeld P., Locke G.R.: The epidemiology of irritabile bowel syndrome in North America: A systematic rewiew: Am. J. Gastroenterol. 97(8), 1910-5, 2002.
4. Talley N.J.,Zinsmeister A.R., Melton L.J.: Irritable bowel syndrome in a community: symtom subgroups, risk factors and health care utilization. Am.J. Epidemiol. 142, 76-83, 1995
5. Funkcionális gastroenterológiai kórképek. Szerk: dr Simon László, dr Lonovics János MGT Medicom, 1999.
6. Dapoigny M., Bommelaer G. Role of distal colonic motility in irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 3,28, 1991
7. Kellow J.E., Phillips S.F., et al. Dysmotility of the small intestine in irritable bowel syndrome. Gut 2 9, 1236-43 , 1988.
8. Silverman D.H.S., Munukata J.A., Ennes H., et al. Regional cerebral activity in normal and pathologic perception of visceral pain. Gastroenterology 112, 64-72, 1997.
9. Manning A.P., Thompson W.G., Heaton K.W., et al. Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br.Med. J. 2, 653-4, 1978
10. Thompson W.G., Creed E., Drossmann D.A. et al. Functional bowel disease and functional pain. Gastroenterol Int. 5, 75-91, 1992.
11. Camilleri M.: What’s in a name? Roll on Rome II. Gastroenterology 114, 237, 1998.
12. Klein K.B. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: A critique. Gastroenterology 95, 232-41, 1988.
13. Maxton D.G., Morris J.,Whorwell P.J.: Improving clinical trials in irritable bowel syndrome: Some practical aspects. Eur J Gastroenterol Hepatol. 4, 337-41, 1992.
14. Chronic gastrointestinal disorders Ed: E.Corazziari 2000 Milano. 323-31.
15. Tudor G.J. A general practice study to compare alverine citrate with mebeverine hydrochloride in the treatment of irritable bowel syndrome. British Journal of Clin Pract. 10, 276-78, 1986.