Pneumococcusra gondol? Első vonal: amoxicillin

 

Fekete Ferenc
Fővárosi Önkormányzat Madarász utcai Gyermekkórháza,
Budapest

A Streptococcus pneumoniae a leggyakoribb légúti kórokozó, mely egyaránt okoz felsőlégúti (acut otitis media, sinusitis acuta purulenta) és alsólégúti betegségeket (pneumonia, chronicus bronchitis acut exacerbatioja), bakteremiát, meningitist és egyéb infekciókat. A Gram-pozitív tokos baktérium által okozott invazív betegségek mortalitása igen magas.
Így a bakteremiával járó pneumoniák halálozása 5
és 30% közötti és alig változott az idők folyamán.
A mortalitás életkor függő, legmagasabb a 2 év alatti
és a 65 év feletti korosztályban.

A pneumococcusok hosszú ideig megőrizték penicillin érzékenységüket, így kezelésük viszonylag egyszerű volt. Az utóbbi 15-20 évben azonban világszerte tapasztalható a penicillin rezisztencia riasztó emelkedése, mely nem egyforma mértékű, de béta-laktám rezisztenciát is jelent, sőt többnyire más csoportba tartozó (makrolid, tetracyclin, sulfonamid, stb.) antibiotikumokra is kiterjed. E multirezisztens törzsek kialakulásának veszélye fokozódik antibiotikum kezelést követően, az életkor szélső értékeinél és kórházi kezelés során.
Mindezek alapján egyértelmű, hogy a pneumococcus betegségek kezelése a pneumococcusok rezisztenciájától és az antibiotikumok hatékonyságától függ.

Pneumococcus rezisztencia

A béta-laktám típusú antibiotikumok a baktériumok penicillin kötő fehérjéjéhez (PBP) kötődve gátolják a baktérium falának szintézisét. A PBP-nek többféle alcsoportja létezik, melyek nem egyforma affinitással kötik meg a penicillineket, cefalosporinokat. Így ha a pneumococcus PBP 1A, PBP 2X, vagy PBP 2B receptorokkal rendelkezik, akkor a béta-laktám kötődés gyenge, így a baktérium a béta-laktámokra rezisztens lesz.
A különböző béta-laktámok PBP-hez való affinitási különbsége miatt az egyes antibiotikumok más és más aktivitással rendelkeznek a pneumococcusokkal szemben.
A penicillinek közül a legkifejezettebb pneumococcus ellenes aktivitással az amoxicillin rendelkezik.
A cefalosporinok sem egyforma mértékben hatékonyak a pneumococcusokkal szemben. Az első generáció szerei (cefalexin, cefadroxil) és a második generációból ide sorolható cafaclor, valamint a harmadik generáció orális készítményei (cefixim, ceftibuten) kizárólag a penicillin érzékeny pneumococcusokra hatékonyak. Az amoxicillinnél kevésbé, de hatékonyak lehetnek a pneumococcusok ellen a második generációs orális cefalosporinok közül a cefuroxim axetil és cefazolin is.
A parenterális harmadik generációs cefalosporinok közül a ceftriaxon és a cefotaxim, valamint a negyedik generációs cefepim rendelkezik kiváló hatékonysággal a pneumococcusokkal szemben. A harmadik generációs egyéb készítmények (ceftazidim, cefoperazon) nem hatékonyak a pneumococcusok ellen.
Az alábbi táblázat a pneumococcusok kezelésében kulcsszerepet játszó antibiotikumok minimális gátló koncentrációjának (MIC) határértékeit tünteti fel a nemzetközileg elfogadott standardok alapján. (NCCLS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A carbapenemek vonatkozásában a mikrobiológiai adatok szerint kitűnő a hatékonyság még a penicillin rezisztens törzsek esetében is, bár a klinikai vizsgálatok száma nem túl sok, így a carbapenemek klinikai hatékonysága pneumococcus fertőzésekben nem kellően tisztázott.
A makrolidok in vitro érzékelhető rezisztenciája világszerte növekszik (15-40%), melyet a magyar vizsgálatok is alátámasztanak (HEPI - 30%). A makrolid a baktérium riboszomájához kötődik és gátolja a fehérjeszintézist. A rezisztencia kialakulása riboszomális metylase termeléssel (erm AM - gén) ill. aktív efflux mechanizmussal (mef E - gén) vagy spontán mutációval jöhet létre. Az in vitro erythromycin rezisztencia teljes keresztrezisztenciát jelent az összes makrolid vonatkozásában. A makrolidok jelentősen különböző farmakokinetikai/farmakodinámiás tulajdonságaik miatt azonban klinikailag eltérő hatékonyságot mutathatnak a pneumococcusokkal szemben. A riboszomális methylase termeléssel járó rezisztenciákban a clindamycin sem hatékony, míg az efflux típusú esetekben a clindamycin hatékonysága megmarad.
A trimethoprim/sulfamethoxasol rezisztencia világszerte magas, ezért a pneumococcusok kezelésére nem alkalmazható. Hasonlóan ehhez világszerte növekszik, bár területenként eltérő mértékű a pneumococcusok tetracyclin rezisztenciája, ezért e gyógyszer sem alkalmas pneumococcus okozta infekció kezelésére.
Igen nagy reményeket fűznek az újonnan bevezetésre került respiratórikus fluorokinolonok pneumococcus ellenes aktivitásához. A nálunk is forgalomban levő készítmények közül a levofloxacin és a moxifloxacin rendelkezik kitűnő pneumococcus ellenes aktivitással, még a penicillin és makrolid rezisztens törzsek vonatkozásában is. A második generációs készítmények (pl. ciprofloxacin) nem kellően hatékonyak a pneumococcusok ellen.
A glycopeptid típusú antibiotikumok esetében még nem írtak le pneumococcus rezisztenciát, bár néhány törzs esetében toleranciát (szaporodás gátlása, de nem öli el a kórokozót) már észleltek.
Az antibiotikum rezisztencia fokozódását elősegítő tényezők:
• Megelőző antibiotikum fogyasztás
• Életkor < 5 év vagy > 65 év
• Óvoda, bölcsőde
• Középfül vagy sinus eredet
• Kórházi tartózkodás a közelmúltban
• Haematologiai malignitás vagy súlyos comorbiditás
• Immunoszupresszív kezelés
• HIV fertőzés
• Bizonyos pneumococcus szerotípusok
(6A, 6B, 9, 14, 19F, 23F)
• Helyileg magas rezisztencia
• Clonalis terjedés (ápolási otthon, kórház, stb.)
A rezisztencia lokális viszonyai döntően befolyásolják az empírikus antibiotikum választást.

Antibiotikum hatékonyság

A baktérium rezisztenciája mellett az antibiotikum hatékonyság befolyásolja az antibiotikum választást. Olyan kórokozó esetében, mint pl. a pneumococcus, ahol számítani lehet rezisztens baktériumra, különösen fontos szempont, hogy a rendelkezésre álló készítmények közül a leghatékonyabbat válasszuk ki. Az antibiotikum hatékonyságnak ma már nem elégséges feltétele az in vitro mikrobiológiai hatékonyság, hanem ennél sokkal fontosabb, hogy az infekció helyén elérhető antibiotikum koncentráció ill. antibiotikum mennyiség kellő ideig legyen elegendő a kórokozó elpusztításához.
Így pl. az amoxicillin és az ampicillin közel hasonló hatékonysággal rendelkezik in vitro a pneumococcusokkal szemben, de mivel az ampicillin felszívódása alacsony, ezért az infekció helyén elérhető koncentráció nem biztos, hogy elegendő a pneumococcus elpusztításához. Makrolidok esetében, ahol a gyógyszer kinetikája miatt a szérumszint alacsony, de az infekció helyén, az epitheliumot borító folyadékrétegben a szérumszintet sokszorosan meghaladó az antibiotikum koncentrációja (pl. clarithromycin), az in vitro adatok alapján feltételezhető hatástalanság ellenére klinikailag eredményes a kezelés.
Amennyiben a mikrobiológiai adatokat a farmakokinetikai tulajdonságokkal összevetve vizsgáljuk, a klinikai hatékonyság tekintetében sokkal jobban használható, az antibiotikumok hatékonyságát előrejelző paramétereket nyerünk.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenti ábrán a hatékonyság farmakokinetikai/farmakodinámiás paramétereit tüntettük fel. Az antibiotikumok e paraméterek szempontjából két nagy csoportra oszthatóak. (1.) az idő-függő antibiotikumok, ide tartoznak a béta-laktámok, makrolidok. Ebben a csoportban a hatékonyság attól függ, hogy az antibiotikum mennyi időt tölt el az infekció helyén a kórokozó MIC értéke felett. Ha ez két beadás közötti idő legalább 40%-a, akkor az adott antibiotikum valószínűleg hatékony az adott kórokozóval szemben. A hatékonyság szempontjából tehát az optimális időtartam biztosítása szükséges. (2.) a koncentráció-függő antibiotikumok, ide tartoznak a fluorokinolonok, aminoglycosidok, azithromycin. A hatékonyság ebben a csoportban a beadott gyógyszermennyiségtől, vagyis a görbe alatti területtől, ill. a csúcskoncentrációtól függ. Ebben a csoportban a dozírozási cél a maximális koncentráció biztosítása.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha az időfüggő antibiotikumok esetében összehasonlítjuk a baktériumok MIC-e felett eltöltött időt, akkor megkapjuk, hogy az adott antibiotikumok közül melyik a leghatékonyabb az adott kórokozóra.

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenti táblázat a penicillin érzékeny, intermedier rezisztens és rezisztens pneumococcusokra vonatkozólag hasonlítja össze az orális béta-laktámok MIC felett eltöltött idejét. Látható, hogy a hatékonysághoz szükséges 40% feletti időt csak az amoxicillin éri el mindhárom esetben.
A koncentráció-függő antibiotikumok esetében a görbe alatti terület és a MIC aránya fejezi ki az egyes kézítmények közötti hatékonyságbeli különbséget. A fluorokinolonok esetében 30-nál nagyobb AUC24h/MIC esetén tekintjük hatékonynak az adott készítményt pneumococcussal szemben.
Az alábbi grafikon összehasonlítja az egyes fluorokinolonokat AUC24h/MIC arány tekintetében.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pneumococcus infekciók kezelése

A világszerte megfigyelhető rezisztencia emelkedés miatt a pneumococcus infekciók kezelése nem mindig egyszerű feladat. Figyelembe véve a mikrobiológiai, de méginkább a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatokat enyhe és középsúlyos pneumococcus infekciók kezelésében (otitis, sinusitis, pneumonia) a nemzetközi ajánlásoknak is megfelelően első választandó az amoxicillin, mely a penicillinek közül a leghatékonyabb. Rezisztens kórokozó gyanúja esetén emelt dózisban (80-90 mg/tskg) adandó.
Súlyos fertőzésben (sepsis, bakteremia, stb.) cefotaxim vagy ceftriaxon a választandó készítmény. Meningitis esetén, ahol felmerül a rezisztens pneumococcus lehetősége vancomycinnel kell kiegészíteni a terápiát.

Összefoglalás

 
A pneumococcus infekciók kezelése korunkban igen nagy kihívást jelent. Az utóbbi évtizedekben megszűnt a pneumococcusok univerzális penicillin érzékenysége és egyre több multi drug rezisztens kórokozó okozza az infekciókat. Mivel a leggyakoribb légúti pathogénről van szó, ezért nem mindegy, hogy az empírikus terápiában milyen antibiotikumot választunk. A mikrobiológiai és a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatokat is figyelembe véve a penicillinek közül a pneumococcusok ellen a leghatékonyabb az amoxicillin. A leggyakoribb fertőzésekben, ahol a pneumococcus etiológiai szerepe felmerül ezért az amoxicillin az első választandó antibiotikum.

Az irodalom a szerzőnél rendelkezésre áll.
1131 Budapest, Madarász u. 22-24.