A kemoterápia hatása a rákos sejtek genomjára

Az MTA és az ELTE fiatal kutatói is részt vettek abban a nemzetközi rákkutatási együttműködésben, melynek eredményeit a Genome Biologyban, illetve a Nature Oncogene folyóiratában publikálták - olvasható az MTA honlapján.

A rákos daganatok kialakulása alapvetően egyetlen, a daganatot megalapító sejt génállományában bekövetkező változásokkal magyarázható. Jellemzően több génmutációnak is be kell következnie a korlátlan sejtszaporodás elindításához.

A DNS másolása során folyamatosan következnek be hibák, de a sejtek genomjának stabilitását számos DNS-javító mechanizmus biztosítja. A mutátorhipotézis értelmében a DNS-javítás hibája destabilizálhatja a genomot, és ennek következményeként alakulhatnak ki egy adott sejtben a további rákos folyamatot elősegítő (onkogenikus) génmutációk. Az elméletet alátámasztja, hogy a DNS-javító gének örökletes hibái daganatképzésre hajlamosítanak, például a BRCA1 vagy BRCA2 génekben előforduló örökletes mutációk növelik az emlő- és petefészekrák kialakulásának esélyét.

Szüts Dávid Lendület-kutatócsoportja (MTA Természettudományi Kutatóközpont Enzimológiai Intézet) brit és amerikai klinikusok közreműködésével génkiütött sejtvonalakban modellezte a mutációkat okozó (mutagenikus) folyamatokat. Ehhez szükség volt a sejtek teljes génállományának meghatározására és az ebben létrejövő összes mutáció pontos azonosítására. A bioinformatikai adatok elemzésére szoros együttműködés jött létre az MTA TTK és az ELTE Komplex Rendszerek Fizikája Tanszék kutatói között.

Ennek keretében Pipek Orsolya PhD- és Ribli Dezső MSc-hallgatók kidolgoztak egy új módszert, amely minden eddiginél gyorsabban és pontosabban képes azonosítani a genomi mutációkat. A kísérleti munkát Szikriszt Bernadett és Zámborszky Judit, az MTA TTK fiatal posztdoktorális kutatói vezették.

Az eredmények szerint a BRCA génhibás sejtekben valóban rendkívül felgyorsul a mutációképződés folyamata. Bár a BRCA gének által kódolt fehérjéknek a DNS-törések javításában ismert a szerepe, meglepő módon nemcsak a törések hibás javítására utaló deléciók dúsultak fel, hanem ennél jóval nagyobb arányban növekedett az egyszerű bázisváltozások száma is. Az Oncogene folyóiratban közölt eredmények arra utalnak, hogy a bázisváltozások, melyhez hasonlókat daganatok genomjában is észleltek, fontos szerepet tölthetnek be a BRCA génhibák onkogenikus hatásában.

A kifejlesztett kísérleti rendszer lehetővé tette a kemoterápiás kezelések hatásának modellezését is a tumorsejtek genomjában. A kemoterápiák egyik alapvető hatásmechanizmusa a DNS károsításával a daganatsejtek elpusztítása. A terápiát azonban egyes sejtek gyakran túlélik, és ezekben a DNS-károsító kezelés génmutációkat okozhat. A kutatók megvizsgálták számos, gyakran használt citotoxikus hatóanyagnak a kezelést túlélő sejtek genomjára gyakorolt hatását. A Biology folyóiratban publikált eredmények szerint a hatóanyagok között van olyan, amelynek számottevő a mutagenikus hatása, és jellemző típusú génmutációkat idéz elő.

Több klinikai esetben ugyanilyen mutációk okoztak rezisztenciát a kezelés után kiújuló BRCA mutáns daganatokban. Ezek alapján az eredmények egy új mechanizmust vázolnak fel a daganatok evolúciójában, mely szerint a mutagenikus kemoterápia elősegítheti a terápiára való rezisztencia kialakulását.

Szüts Dávid az InfoRádió Szigma című műsorában részletesebben is beszélt új eredményeikről. Az interjú ide kattintva 1:13-tól hallgatható meg.