Milyen mutációk okozzák az antibiotikum-rezisztens változatokat?

Miért ellenállóak a baktériumok a még forgalomba sem került antibiotikumokkal szemben? Vajon megoldható, hogy a jövő antibiotikumai egyszerre gyűrjék le a baktériumok ellenálló és fertőzőképességét? És mi köze mindennek a Macskafogó Safranekjához? Pál Csaba székfoglaló előadásából kiderül.

A 20. századi medicina egyik legjelentősebb felfedezése volt a penicillin, amelyre egy ideig megváltásként tekintettek a tudósok a bakteriális kórokozók elleni harcban. Az elmúlt 60-70 évben azonban kiderült, hogy előbb-utóbb lesznek olyan baktériumok, amelyekkel szemben akár a penicillin, akár más antibiotikumok hatástalanok – kezdte az MTA Székházban március 14-én megtartott székfoglaló előadását Pál Csaba, a Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biokémiai Intézetének tudományos tanácsadója. A baktériumok ellenálló képessége egyre nő, a fertőzések kezelése pedig egyre nehezebb. Ma már az sem ritka – mondta –, hogy olyan készítményeket használnak a klinikumban a különféle rezisztens és gyakran súlyos szövődményeket okozó baktériumokkal szemben, amelyeket korábban kizárólag az állattenyésztésben alkalmaztak éppen azért, mert az emberre rendkívül káros mellékhatásaik vannak.

A probléma súlyosságát fokozza, hogy a baktériumok nem egy, hanem számos antibiotikummal szemben válnak ellenállóvá, vagyis ún. multidrogrezisztens baktériumok alakulnak ki. 

Miért alakul ki rezisztencia az antibiotikumokkal szemben?

Az antibiotikum-rezisztenciáért elsődlegesen az indokolatlan túlhasználat felel. Ez a humángyógyászatban is jellemző, azonban az állattenyésztésben még inkább, ahol egészen a közelmúltig bevett gyakorlat volt az antibiotikumok rutinszerű, állományszintű használata betegségmegelőzésre, de még inkább a növekedés serkentésére.

Azonban nemcsak az antibiotikumok, hanem a mindennapokban használt antibakteriális szerek is hozzájárulnak az antibiotikum-rezisztencia kialakulásához. Ilyen például a számos kozmetikai termékben előforduló triklozán, amelynek struktúrája és hatásmechanizmusa hasonló az antibiotikumokéhoz. A használat egyenes következménye, hogy felszaporodnak az ilyen szereknek ellenálló baktériumok. A jelenség azért veszélyes, mert ezek a baktériumok az antibiotikumokkal szemben is rezisztensek lehetnek. Ez ráadásul viszonylag gyorsan és könnyen megtörténik, mert a baktériumok nagy számban vannak jelen, rendkívül gyorsan szaporodnak, és gyakran jön létre mutáció a genetikai állományukban. Alkalmazkodóképességüket az is növeli, hogy az egyedi mutációk mellett más fajokból származó rezisztenciagénekre is szert tudnak tenni, vagyis készen kapnak géneket. 

Mit (nem) tudnak az új fejlesztésű antibiotikumok?

Vajon hatékonyak lesznek-e hosszú távon az új fejlesztésű antibiotikumok az egyre ellenállóbb kórokozókkal szemben? Hihetünk-e a cégeknek, amelyek azt ígérik, hogy az új antibiotikumok esetében a rezisztencia kialakulásának esélye elhanyagolható?

A kérdések megválaszolásához Pál Csaba és munkatársai a négy legjelentősebb kórokozónak tartott baktériumfajon teszteltek csaknem 20, újonnan bevezetett vagy még fejlesztés alatt álló antibiotikumot.

A kísérletek során arra a döbbenetes megállapításra jutottak, hogy a laboratóriumi evolúció során végbemenő mutációk révén a vizsgált baktériumfajok mindegyike ellenállóvá vált, gyakran nem is csak egy, hanem több antibiotikummal szemben is, és az összes vizsgált antibiotikum esetében nagyfokú rezisztencia alakult ki. Számos baktériumpopuláció esetében 30 nap alatt 1000-szeresére nőtt a rezisztencia mértéke. Ami pedig még ijesztőbb: a baktériumok annyira ellenállóak, hogy a gyakorlati gyógyszeres kezelés a maximálisan alkalmazható antibiotikum-dózis esetén is hatástalan marad.

Az eredmények láttán a kutatók feltérképezték, milyen mutációk okozzák az antibiotikum-rezisztens változatok kialakulását, és ezek a mutációk megfigyelhetők-e a természetben is, vagy csak a kedvező laboratóriumi körülmények között alakulnak ki.

Kiderült, hogy a laboratóriumi körülmények között meglévő mutációk legalább egynegyede jelen van a természetben előforduló baktériumokban is. Rögtön felmerül a kérdés: hogyan lehetséges, hogy megtalálható köztük az a specifikus mutáció, amely a még forgalomba sem került antibiotikumokkal szemben is rezisztenssé teszi a baktériumokat?

A kutatók feltételezése szerint ez részben azért lehetséges, mert az új fejlesztésű antibiotikumok bizonyos szempontból nem elég „újak”, ugyanis kémiailag és hatásmechanizmusuk szempontjából nagyon hasonlóak azokhoz, amelyeket már évek óta alkalmaznak a gyógyászatban. Ezeket az antibiotikumokat túl sokáig és túl intenzíven használtuk, ezért a laboratóriumban létrejött mutáns változatok már jelen vannak a természetben és a kórházakban is. 

Ellenálló képesség vs. fertőzőképesség?

„Nincs ingyen ebéd az evolúcióban” – nyugtathatnánk magunkat: ha egy jelleg valamilyen irányban megváltozik, például ellenállóbbak lesznek a baktériumok, akkor egy másik jelleg, mondjuk, a fertőzőképesség éppen az ellentétes irányban változik meg. Sokan feltételezik is, hogy az antibiotikum-rezisztencia magas szintje csökkenő fertőzőképességet fog eredményezni. Hiszen, ha az evolúció olyan sokat „fektet” abba, hogy rezisztens baktériumok alakuljanak ki, akkor nyilván kevesebb energiát fordít arra, hogy a baktériumok fertőzőképesek legyenek. Pál Csabáék vizsgálatai azonban azt mutatják, hogy ennek az ellenkezője is megtörténik.

Megfigyeléseik szerint csak bizonyos ellenálló baktériumok jutottak be az emberi sejtek belsejébe. Azaz előfordul, hogy egyes, az új antibiotikumokkal szemben ellenálló baktériumok egyben fertőzőbbek is.

Ez arra figyelmeztet, hogy egyes új antibiotikumok klinikai alkalmazása kimondottan veszélyes is lehet, mert olyan szuperbaktériumok kialakulását segíti elő, amelyek nemcsak hogy ellenállóak az antibiotikumokkal szemben, de egyben fertőzőbbek is. 

Van megoldás?

A probléma lényege, különösen a kettős hártyával borított Gram-negatív baktériumok esetében, hogy a legtöbb antibiotikum számára a sejtfal áthatolhatatlan. A fő kérdés, hogyan lehet mégis átjuttatni őket a sejtfalon. Az antibiotikum-fejlesztők dilemmáját az előadó Safranekéhoz hasonlítja, akinek az volt a feladata a Macskafogóban, hogy egyetlen technológiával érje el azt a kettős célt, hogy bejusson az egérlyukba, és ott megölje az egereket. A kutatóknak is hasonlóképpen kellene két legyet ütniük egy csapásra: olyan gyógyszert kell kifejleszteniük, amely egyszerre képes áthatolni a baktérium sejtfalán, majd elpusztítani az adott a sejtet. A jövő antibiotikumainak ezért olyan fehérjéket kell támadniuk, amelyek a sejtfalnak és a sejtmembránnak fontos alkotóelemei, és működésképtelenségük növeli a sejtfal áteresztőképességét. Ezek a fehérjék azért is kiváló célpontok, mert nagyon hasonlóak a különböző baktériumokban, ráadásul csak baktériumokban találhatók meg, emberi sejtekben nem. 

A székfoglaló előadásról készült felvétel itt érhető el.