Daganatellenes gyógyszer-okozta szívkárosodások ellenszere

Csaknem 40 éve a malignus haematologiai és daganatos kórfolyamatok egyik leghatékonyabb és legtöbbet alkalmazott gyógyszere a doxorubicin. Ezt az anthracyclin készítményt először Streptomyces caesius tenyészetből állították elő, és ma világszerte alkalmazzák. A daganatellenes hatás és a beadott gyógyszeradag között kifejezett korreláció van, de már a szer fölfedezése után igen hamar kiderült egy súlyos mellékhatás: a doxorubicin-okozta szívkárosodás.

A mellékhatás jelentősen korlátozza a készítmény alkalmazhatóságát. A korai megfigyelések szerint a cardiotoxicitás kockázatával elsősorban a 450 mg/m² fölötti dózisoknál kell számolni, de az érzékeny, új vizsgálati módszerek tanúsága szerint a doxorubicin szívkárosító hatása már kisebb adagok alkalmazása esetén is megjelenik és lényegesen gyakoribb, mint gondolták. A bal szívkamra falának kóros viselkedése a gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek túlélőinek 65 százalékában már kimutatható, akár 228 mg/m² adag használata esetén is.

A legújabb vizsgálatok tanúsága szerint a doxorubicinnel kezelt gyerekek 90 százalékában a szív károsodásának echocardiographiás jelei az esetek 90 százalékában megjelennek a terápia első évében. Ezen tanulmányok szerint a cardiotoxicitás szubklinikus formában hamar észlelhető és nem valamiféle latencia van a tünetek megjelenéséig.

Egy új, fontos kisérlet arra utal, hogy a doxorubicin-okozta cardiotoxicitás igen hatékonyan megelőzhető, kezelhető a cannabinoid-1 (CB1) receptorok gátlása útján. Az endocannabinoidok cardiodepressiv hatást különféle kórélettani állapotok útján fejthetnek ki és ezeket a CB1 antagonisták ellensúlyozhatják. A nemzetközi munkacsoport Dr. Pál Pacher vezetésével (Section on Oxidative Stress Tissue Injury, Lab. Physiol. Studies, NIH/NIAAA, Bethesda, Md.) egereknek intraperitoneálisan adott 20 mg/kg doxorubicint egyetlen adagban.

A kontroll állatokban mind a dP/dt, az ejekciós frakció, a perctérfogat és a terheléstől független végsystoles nyomás-térfogat index Emax egyaránt csökkent, a bal kamrai végdiastoles nyomás pedig emelkedett. A vizsgálati csoportban a CB1 antagonista rimonabant vagy AM281 a cardialis dysfunctiot igen szignifikánsan javította és a myocardiumban a doxorubicin-okozta apoptosist csökkentette. A doxorubicin fokozta az apoptosist a H9c2 szívizomsejtekben: ezt a folyamatot is sikerült megelőzni, ha a sejteket elő-inkubálták CB1 antagonistával. A kedvező hatást CB1 vagy CB2 agonistával, illetve CB2 antagonistával nem lehetett kimutatni.

A rimonabant szívizomot védő hatásának mechanizmusa egyértelműen az endocannabinoid gátlással magyarázható, mert az anandamid, a CB1 receptor természetes ligandjának szintje doxorubicin adására a szívizomban emelkedik, ami az endocannabinoid rendszer fokozott aktivációjára utal.

A fontos vizsgálat alátámasztja azt az elképzelést, hogy a doxorubicin-okozta cardiotoxicitás elleni védelem új lehetősége az endocannabinoid-rendszer gátlása és a rimonabant a cardioprotectiv stratégiának alapvető eleme lehet doxorubicin kezelés esetén.
(Forrás: J.Am.Coll.Cardiol. 2007, 50:528-536)