A verejték gátolhatja a Lyme-ot okozó baktérium növekedését

A Lyme-kór egy kullancs által terjesztett betegség, melyet a Borrelia nemzetségbe tartozó baktériumok okoznak. A gazdaszervezet Lyme-kórral szembeni érzékenységét befolyásoló faktorok nagyrészt máig ismeretlenek voltak.

Epidemiológiai és genetikai adatokat felhasználva a finn FinnGen és észt Biobankból azonosítottak két korábban ismert variánsát és egy ismeretlen, gyakori misszensz variánsát annak a génnek, ami a szekretoglobinok családjába tartozó SCGB1D2 fehérjét kódolja, illetve ami fokozza a Lyme-kórral szembeni érzékenységet.

Élő Borrelia burgdorferi (Bb) baktériumot felhasználva azt találták, hogy a rekombináns SCGB1D2 referenciafehérje hatékonyabban gátolja a Bb növekedését in vitro, mint a SCGB1D2 missense variánst tartalmazó rekombináns fehérje. Végül egy in vivo egérfertőzéses modell segítségével kimutatták, hogy a rekombináns SCGB1D2 in vivo megakadályozza a Borrelia-fertőzést. Mindez arra utal, hogy az SCGB1D2 egy olyan bőrben, verejtékben és más szekrétumokban jelen lévő gazdaszervezetet védő faktor, amely véd a Bb-fertőzés ellen és új terápiás utat is nyithat a Lyme-kór kezelésére.

Erről a kutatásról és eredményéről készült tanulmány olvasható a nature.com portálon.

Bevezetés

A Lyme-kór (azaz a borreliózis) a Borrelia nemzetséghez tartozó egyes baktériumok által okozott és kullancsok által terjesztett fertőző betegség. Míg a legtöbb egyén reagál a szokásos antibiotikumokra, másoknál súlyos fertőzés alakul ki, amely intenzív antibiotikumos kezelést igényel, és krónikus betegséget is eredményezhet. A betegség szezonalitása jól látható az északi féltekén, és az elmúlt évtizedekben egyre több Lyme-kóros beteg jelent meg. A fertőzés vagy súlyos betegség biológiai kockázati tényezői és mechanizmusai azonban még mindig csak részben ismertek. Éppen ezért genomszintű asszociációs vizsgálatot (GWAS) végeztünk a betegségek nemzetközi osztályozása (Internation Classification of Disease - ICD) alapján 9 és 10 kódokkal értékelt Lyme-kórral kapcsolatban, és feltártuk a fenotípusos és genetikai kockázati tényezőket azzal a céllal, hogy részletesen feltérképezzük a legjelentősebb genetikai összefüggéseket és megértsük a mögöttes biológiát.

617 731 egyén adatait használtuk fel, köztük 25 355 Lyme-kóros egyénét, akik részt vettek a FinnGen projektben vagy az észt biobankban, hogy megbecsüljük a genetikai variációk hatását a Lyme-kórra. A diagnózisok a finn és észt nemzeti kórházi és alapellátási nyilvántartásokban szereplő ICD-kódokból származnak. A FinnGenben 7354 (1.8%), az észt biobankban pedig 18 001 résztvevő (8.8%) rendelkezett Lyme-kór diagnózissal.

Áttekintés

Ebben a tanulmányban a Lyme-kórra való fogékonyságot befolyásoló genetikai változatokról számolunk be. Leginkább az SCGB1D2 gén egy káros misszensz variánsával azonosítottunk összefüggést. A szekretoglobin fehérjecsalád tagjairól korábban leírták, hogy az epitél rétegen működnek, és részt vesznek a veleszületett immunrendszer légúti útvonalaiban, az SCGB1D2 funkciója azonban ismeretlen. Figyelemre méltó, hogy ez az SCGB1D2 P53L variáns meglehetősen specifikusnak tűnik a Lyme-kórra, és korábban nem jelentették, hogy bármilyen más betegséggel, fenotípussal vagy fertőzéssel összefüggésbe hozható lenne. Expressziós és single-cell analízis segítségével megfigyeltük, hogy az SCBG1D2 expressziója a bőr és a verejtékmirigyek sejtjeiben a legmagasabb. Továbbá jellemeztük az SCGB1D2 fehérje funkcióját in vitro és in vivo is.

Kimutattuk, hogy a rekombináns SCGB1D2 jelentősen gátolja a Bb növekedését in vitro, és hogy körülbelül kétszer annyi SCGB1D2 variáns fehérje szükséges a Bb növekedésének ugyanolyan mértékű gátlásához, mint a referencia SCGB1D2 esetében. Ezenkívül a luciferáz-tartalmú Bb in vivo képalkotásával azt mutatjuk be az egér testében, hogy ha a Bb-t rekombináns SCGB1D2 fehérjével inkubáljuk és együtt injektáljuk, az jelentősen gátolja a Bb-fertőzés kinetikáját a csak Bb-vel vagy a rekombináns SCGB3A1-vel (egy másik, a Lyme-kórral nem társuló szekretoglobinnal) inkubált és együtt injektált Bb-vel összehasonlítva. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SCGB1D2 a Lyme-kór kockázati lókusza, valamint, hogy az SCGB1D2 a Bb növekedésének korlátozásával hathat. Összességében eredményeink megvilágítanak egy olyan mechanizmust, amellyel a szekretoglobin védelmet nyújthat a Bb-fertőzéssel szemben a bőrben. A fertőző betegségek körében az ilyen betegségspecifikus társulások segítenek többet megtudni a Lyme-kórt befolyásoló gazdaszervezeti védekezésről.

Az immunrendszer és a fertőző tulajdonságok összefüggésében szinte lehetetlen a fertőzésveszélyt a HLA (Human Leukocyte Antigen rendszer) keretein kívül tárgyalni. Emellett vizsgálatunkban egy, a Lyme-kór és a HLA II. osztályú lókusz közötti összefüggést azonosítottunk, a HLA-DQB1*06:02 valószínűsíthető allélkockázatával. Hasonlóképpen, egy, a TLR1 lókusszal való asszociációt is azonosítottunk, amelyet korábban már vizsgáltak a Lyme-kórral összefüggésben. Ezek az eredmények rávilágítanak a HLA allélok fertőző és autoimmun tulajdonságokra kifejtett általános hatására, és két érdekes pontot vetnek fel. Először is, a veleszületett és az adaptív immunválaszok közötti egyensúly a Bb-fertőzés felszámolásának érdekében az emberi gazdaszervezetben továbbra is aktív kutatási téma.

A HLA II. osztályú allélok, mint például a DQB1*06:02, kritikus szerepet játszanak az adaptív immunválaszok modulálásában, míg a Toll-szerű receptorok a veleszületett immunrendszer kulcsfontosságú szabályozói. Eredményeink arra utalnak, hogy mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszok - a veleszületett immunitás esetében a Toll-szerű receptorok, az adaptív immunitás esetében pedig elsősorban a T-sejt- vagy B-sejt-mediált immunválasz - fontos szerepet játszanak a Lyme-kórban.

Másodszor, mind a HLA-DRB1*15:01, mind a DQB1*06:02 allélokat korábban összefüggésbe hozták az agyi autoimmun és fertőző betegségekkel, mint például a szklerózis multiplex, a narkolepszia és az influenza-A. A HLA-DRB1-et emellett a Lyme-artritiszben is kimutatták, és különösen a HLA-DRB1*15:01 allél volt gyakoribb az antibiotikum-refrakter Lyme-artritiszes betegeknél, mint az antibiotikumra reagáló betegeknél. Továbbá a szelekció viszonylag erősen működik a HLA-lókuszon, mivel a fertőző kihívások gyorsan előnyben részesíthetnek egy olyan HLA-allélt, amely védi a populációt egy adott fertőzéssel szemben.

Ezenkívül a HLA allélok gyakorisága populációnként eltérő, ami befolyásolhatja a különböző populációk közötti összefüggések kimutatásának erejét. Következésképpen a Lyme-kórral kapcsolatos vizsgálatok profitálni fognak a még nagyobb mértékű genetikai tanulmányokból. Eredményeink egy olyan új jellemzőjét mutatják be a fertőző betegségeknek, amely ugyanezekkel a HLA-allélokkal hozható összefüggésbe, és felveti annak lehetőségét, hogy ugyanazok a variánsok, amelyek hozzájárulnak a fertőző betegségekhez, általában az autoimmun és krónikus betegségjellemzőkre is hatással vannak.

Végezetül, eredményeink meggyőző összefüggést mutatnak az SCGB1D2 lókusszal és különösen a P53L variánssal. Ez a tanulmány arra enged következtetni, hogy az SCGB1D2 fehérje gátolhatja a baktériumok növekedését. Emellett az eredmények az SCGB1D2-t a Borrelia-fertőzés és a Lyme-kór elleni gazdaszervezeti védekező mechanizmusként jelzik. Ez a megállapítás egy olyan biológiai mechanizmust biztosít, amelyet terápiás útként kell feltárni a Lyme-kór megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerfejlesztés számára.

Forrás: SCGB1D2 inhibits growth of Borrelia burgdorferi and affects susceptibility to Lyme disease | Nature Communications